[发明专利]对比介质的包装

说明书

本发明涉及包含容器的包装，所述容器填充有对比介质的过饱和溶液并且使用封闭装置封闭。所述包装包含含有炭黑的封闭装置。本发明还涉及用于在储存期间改进所述对比介质的稳定性的方法，特别是，所述方法包括将对比介质填充到容器中和使用包含炭黑的封闭装置封闭容器。

本发明涉及用于对比介质的包装材料，更具体地，本发明涉及包含填充有对比介质并且使用封闭装置封闭的容器的包装。特别是，本发明涉及包含封闭装置的包装材料，这为其中填充的对比介质提供提高的稳定性。本发明还涉及用于在储存期间改进所述对比介质的稳定性的方法，特别是，包括在容器中填充对比介质，和使用封闭装置封闭容器的方法，其在储存期间为对比介质提供提高的稳定性。

所有诊断成像基于由身体内的不同结构获得不同的信号水平。因此，例如，对于要在图像中可见的给定的身体结构，在X-射线成像中，该结构导致的X-射线衰减必须与周围组织不同。身体结构及其环境之间的信号差异通常称为对比，并且在诊断成像中已致力于增强对比的装置，因为身体结构及其环境之间的对比越大，则图像的质量越高，并且它们对于实施诊断的医师的价值越大。图像的诊断质量强烈地取决于在成像程序中固有的噪声水平，并且可因此将对比水平与噪声水平的比率视为代表用于诊断图像的有效的诊断质量因素。实现改进这样的诊断质量因素长期以来是并且仍然是重要的目标。

在例如X-射线的技术中，改进诊断质量因素的一种方法是引入对比增强材料，配制该材料作为进入成像身体区域中的对比介质。因此，对于X-射线，对比剂的早期实例为不溶性无机钡盐，其在它们分布进入的身体区域中增强X-射线衰减。最近50年，X-射线对比剂领域已由可溶性含碘化合物占主导地位。近数十年来，通过开发新的试剂，持续改进碘化的X-射线对比介质的临床安全性；从离子单体(Isopaque^TM)到非离子单体(例如，Omnipaque^TM)和非离子二聚物(例如，Visipaque^TM)。利用对比介质主要受以下控制：其毒性、其诊断效力、对于对比介质给药的受试者可能具有的不利作用以及生产、储存和给药的容易性。对比介质的毒性和不利的生物学影响由制剂介质(即，诊断组合物)的组分促成，所述组分例如，溶剂或载体以及对比剂自身及其组分例如离子对比剂的离子以及其代谢物。

制造非离子X-射线对比介质涉及生产化学药物、活性药物成分(API)（即，对比剂），接着配制成为药物产品，本文中表示为X-射线对比介质。在制备X-射线对比介质中，将对比剂与添加剂(例如盐)混合，任选在生理学耐受的载体中分散后。当包括添加剂和制备组合物时，对比剂(例如非离子碘化化合物，例如，非离子单体或非离子二聚物)必须完全溶解于载体中。用于制备X-对比介质的公知的过程包括在载体(例如注射用水)中加热对比剂，以确保完全溶解。例如对于对比介质Visipaque制剂，该过程包括在注射用水中溶解对比剂碘克沙醇，和加热至约98℃。在该温度下加热足够的时间段确保对比剂完全溶解。

碘化的x-射线对比介质常见的是，它们为高度浓缩的溶液，并且实现足够的溶解度是个挑战。此外，不同的X-射线对比剂具有不同的溶解度，导致在第二生产中不同的挑战。例如本申请人的WO 2009/008734公开了一类新的化合物和它们作为X-射线对比剂的用途。该化合物为含有两个连接的碘化苯基的二聚物。连接两个碘化苯基的桥连为任选被1-6个-OH或-OCH₃基团取代的直链C3-C8亚烷基链。本申请人发现落入WO2009/008734的式I的化合物I(Ioforminol，为一种特定的二聚X-射线对比剂)具有有利的性质。

化合物I：5-[甲酰基-[3-[甲酰基-[3,5-双(2,3-二羟基丙基氨基甲酰基)-2,4,6-三碘苯基]氨基]-2-羟基丙基]氨基]-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘苯-1,3-二甲酰胺。