[发明专利]微粒疫苗制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年9月12日提交的美国临时申请系列号61/533,512在美国法典第35篇第119(e)条下的权益，其整个公开内容通过引用并入本文。

技术领域

用于人类使用的安全且有效的免疫疗法和治疗疫苗的开发仍然是全世界患者的一个重要医学需求。通常，疫苗制剂包含抗原以刺激靶向的免疫应答。但是，有些开发的疫苗是无效的，因为它们在广泛哺乳动物群体中是免疫应答的弱刺激物。例如，疫苗制剂中的抗原在哺乳动物中可能是差免疫原性的。另外，有些疫苗可能不会将抗原有效地递送给哺乳动物的免疫系统的抗原呈递细胞(“APC”)。

此外，已知疫苗制剂中的有些抗原是哺乳动物中的免疫应答的差刺激物。其它抗原可能需要被哺乳动物免疫系统加工成特定抗原表位才能成为有效的。所以，必须递送更大量的这些抗原。但是，使用纳米颗粒递送系统可能不会有效地且安全地完成如此更大量的递送。在水溶液中施用蛋白和肽抗原也可能不是有益的，因为这样的抗原通常是弱免疫原性的和难以被APC摄取。尽管将抗原开发成病毒样颗粒(VLP)已经取得成功，VLP的生产成本过高且需要使用大重组蛋白，因而经常需要融合蛋白和特殊的、复杂的装配技术。此外，VLP排除了肽抗原的应用。

背景和发明内容

疫苗通常还包括佐剂，以尝试增强疫苗制剂中的抗原的效力。例如，通常利用佐剂诸如油包水乳剂、明矾(例如，铝盐)和其它化学物质来增强哺乳动物中的抗原应答。除了传统的佐剂以外，还可以使用具有固有免疫效应的其它佐剂(例如，流感病毒体和Chiron的MF59)。但是，这些佐剂也是不希望的，因为得自动物模型的证据(根据关于HSV和流行性感冒疫苗的临床试验报告)提示，它们仅仅增强中和抗体的产生，而不是增强动物中的T-细胞应答。

因此，需要新疫苗制剂，其有效地递送抗原或促进抗原呈递细胞的抗原摄取，以便刺激哺乳动物中的免疫应答。此外，新的且有效的刺激哺乳动物中细胞介导的免疫应答的方法（可能通过在疫苗制剂中包含安全且有效的免疫学调节剂(“免疫调节剂”)）也是非常合乎需要的。因此，本公开内容提供了疫苗制剂和使用所述制剂的方法，所述制剂表现出合乎需要的性能并为哺乳动物中免疫应答的简单性、抗原摄取和诱导中的改善提供有关的优点。

本公开内容提供了疫苗制剂，其包含至少一种肽抗原装配物和至少一种佐剂。本公开内容也提供了在哺乳动物中诱导免疫应答的方法和利用所述疫苗制剂治疗哺乳动物中的疾病的方法。

与本领域的其它制剂和方法相比，根据本公开内容的疫苗制剂和方法提供了几个优点。首先，所述疫苗制剂包括佐剂，所述佐剂是免疫调节剂，以增强、指导或促进哺乳动物中的适当免疫应答。免疫调节剂如果被包含在疫苗制剂中，则具有有效地强化哺乳动物对抗原的免疫应答的潜力。例如，免疫调节剂可以有利地实现一个或多个以下目的：(1) 改善APC中的抗原递送和/或加工，(2) 诱导产生免疫调节性细胞因子，后者有利于发展针对抗原的免疫应答，由此促进细胞介导的免疫，包括细胞毒性的T-淋巴细胞(“CTL”)，(3) 减少免疫接种的次数或有效疫苗所需的抗原量，(4) 增加疫苗抗原的生物学或免疫学半衰期，和(5) 通过抑制免疫抑制因子克服对抗原的免疫耐受。在某些实施方案中，基于阳离子脂质的佐剂可以用作有效的免疫调节佐剂，且可以在疫苗制剂中引起优良的T-细胞和抗体免疫应答。

其次，与传统的疫苗制剂相比，所述疫苗制剂（诸如微粒疫苗制剂）包括天然的或自形成的抗原装配物（诸如胶束结构或双层结构），其有效地促进APC对更大量的抗原的摄取。这样的抗原装配物允许合适形式的抗原制剂被哺乳动物中的APC摄取和加工，从而产生更有效的抗原特异性免疫应答。此外，蛋白或肽抗原在水性介质中自发形成简单的组构化的微粒结构（诸如胶束结构或双层结构）会允许所述结构可被APC有效地摄取和加工。所以，可以与佐剂混合地或联合地施用有效的疫苗制剂。

第三，可以修饰在抗原装配物中利用的肽或蛋白，使得亲水基团与亲脂基团之比能够形成双层结构或胶束结构。通过多种方式，诸如通过将亲脂基团(例如，烃链或疏水氨基酸序列)连接至亲水肽，反之则将亲水基团连接至疏水蛋白或肽，可以实现蛋白或肽抗原的修饰。还可以基于肽的大小和期望的疏水性或亲水性的程度来调整连接的基团的大小。

最后，如在本公开内容中证实的，与经由传统的脂质体或胶束包封的疫苗制剂施用相同量的抗原和佐剂相比，这样的疫苗制剂会导致显著提高的疫苗免疫原性。

预见到下述编号的实施方案，且为非限制性的：

1. 一种疫苗制剂，其包含佐剂和抗原装配物。