[发明专利]治疗增生性疾病的方法

说明书

发明内容

本发明涉及抑制对BRAF抑制剂治疗抗性的方法。

发明背景

已熟知激酶参与增生性疾病。例如，肿瘤发生相关激酶包括受体酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶、Raf激酶。这些激酶在影响和调节许多细胞功能，如增殖、分化和存活，的信号转导通路中起关键作用。

开发治疗增生性疾病的疗法仍是一项艰巨挑战。不断需要改善的治疗方法，特别是考虑到癌细胞在其生长和存活基本机制、其对治疗剂的应答、以及其突变并变得对所述试剂有耐性或抗性的能力方面而言的许多变化。

Raf激酶是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的一部分，包括Ras-Raf-MEK1-ERK信号分子。Raf具有三个不同的同种型，即A-Raf、B-Raf和C-Raf，由其与上游调节因子Ras相互作用的能力来区分。Ras基因之一的激活突变可在约20％的所有肿瘤中观察到，且Ras/Raf/MEK/ERK通路在约30％的所有肿瘤中被激活(Bos等，Cancer Res.49:4682-4689,1989；Hoshino等，Oncogene18:813-822，1999)。B-Raf激酶结构域中的激活突变发生于约66％黑素瘤、12％结肠癌和14％肝癌中(Davies等,Nature417:949-954,2002；Yuen等,Cancer Research62:6451-6455,2002；Brose等,Cancer Research62:6997-7000,2002)。

小分子RAF抑制剂，如威罗菲尼，已证实了以下概念验证(proof-of-concept)：BRAFV600E是黑素瘤增殖和生存的关键驱动因子，如晚期临床试验中患者的肿瘤消退和生存延长所证明。不幸的是，当迅速发展出RAF抑制剂抗性时，所述肿瘤反应短暂。

附图说明

图1.连续和间歇给药式II的BRAF抑制剂的比较，显示通过间歇给药对耐药细胞的生长优势的去除延迟或防止对BRAF抑制剂的抗性的发生。

发明详述

本发明基于以下发现：Raf激酶耐受肿瘤细胞‘适应性低于’Raf激酶抑制剂敏感性肿瘤细胞且在没有Raf激酶抑制剂情况下相比敏感细胞有选择劣势。因此，根据本发明，以间歇给药方案给予Raf激酶抑制剂可抑制对Raf激酶抑制剂治疗的抗性。

抑制对治疗的抗性指延迟或防止对Raf激酶抑制剂治疗抗性的发生。

本申请中，间歇给药方案指B-Raf激酶抑制剂进行一段时间给药，随后的一段时间暂停用B-Raf激酶抑制剂治疗。例如，Raf激酶抑制剂持续4周每天给药，之后的2周不治疗，并且在患者使用Raf激酶抑制剂治疗期间重复该循环。

BRAF抑制剂和其在治疗增生性疾病中的应用是本领域已知的。

威罗菲尼(PLX4032)是FDA批准用于治疗黑素瘤患者的BRAF抑制剂，所述患者的肿瘤表达BRAF V600E突变。威罗菲尼具有以下化学结构：

抑制MAPK通路中特定激酶的另一类化合物是苯并咪唑基吡啶基醚。美国专利7,482,367公开了式I的B-RAF激酶抑制剂，所述专利通过引用全文纳入本文。

抑制MAPK通路中特定激酶的另一类化合物是吡唑嘧啶。WO2011/025927通过引用全文纳入本文，其公开了作为BRAF激酶，尤其是带有BRAFV600E突变的BRAF激酶，的抑制剂的式II化合物：

本方法中，所述BRAF抑制剂优选是式II的化合物。