[发明专利]抗连接蛋白剂用于提高乙酰胆碱酯酶抑制剂的治疗作用的用途

说明书

技术领域

本发明涉及使用乙酰胆碱酯酶抑制剂的疗法神经学和神经精神学治疗的改进。更具体地，本发明能够通过某些分子(在本文称为连接蛋白阻断剂)加强乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用。

背景技术

认知障碍为主要影响学习、记忆、感知和问题解决的一类精神健康障碍，其包括记忆缺失、痴呆和精神错乱。不同类型的障碍之间的病因不同，但大多数包括对大脑的记忆部分的损坏。治疗取决于障碍是如何引起的。药物和疗法为最普通的治疗，然而，对于一些类型的障碍，如某些类型的记忆缺失，治疗可抑制症状，但目前不存在治愈。

当乙酰胆碱(Ach)的作用经由抑制其代谢酶(主要为乙酰胆碱酯酶(AChE))而增加时，发生认知功能的提高。因此，增加胆碱能活性以恢复认知功能的策略为主要且持久的治疗策略。

如今，数种乙酰胆碱酯酶抑制剂(ChEI，或AChEI或抗胆碱酯酶剂)已显示为降低乙酰胆碱分解的速率，并因此增加其在脑中的浓度(由此对抗由于胆碱能神经元的死亡而导致的Ach的丧失)。乙酰胆碱酯酶抑制剂通过增加毒蕈硷和烟碱受体中的Ach的可得性而提高神经传递。根据一些研究者的发现，这些ChEI可具有影响精神的作用，并可在控制具有认知障碍的患者中的神经精神和行为紊乱中起到重要的作用。这些试剂也可有助于管理具有胆碱能系统异常和神经精神病症候(如视幻觉)的其他障碍。

多奈哌齐为公知的AChEI。已提出将其用于治疗许多认知障碍(路易体痴呆症、血管性痴呆、睡眠呼吸中止症、轻度认知障碍、精神分裂症、CADASIL综合征、注意力欠缺症、后冠状动脉旁路认知障碍、与多发性硬化相关的认知障碍，和唐氏综合症)。已认可其用于治疗轻度至中度阿兹海默氏症。

阿兹海默氏症(AD)为不可逆的渐进式障碍，其中脑细胞(神经元)恶化，从而导致认知功能(主要是记忆、判断和推理、运动协调和模式识别)的丧失。在疾病的晚期，可能丧失全部记忆和精神功能。神经细胞的死亡在数年期间逐渐发生。其与老年性痴呆相关，所述老年性痴呆为与老年相关的心智衰退(智能的丧失)。美国目前有530万患有AD的人，这些个体中超过一半有可能被分类为具有中度或严重的疾病。AD的这些晚期阶段延续数年的时间，并对于患者和看护人而言这些晚期阶段通常是最困难的。超过30年以前认识到的AD的病理生理学的一个重要组成是胆碱能系统的退化。显示胆碱能活性随着AD发展而丧失的早期组织学研究得到使用先进的成像技术(包括正电子成像技术(PET)和磁共振成像(MRI))的数个现代研究的支持。AD中存在的胆碱能异常并不被视为障碍的原因，但胆碱能的参与的，因为其是普遍的，与认知缺陷相关，并且是可使用目前认可的治疗方案解决的少数病理生理现象之一。

然而，目前已认可的乙酰胆碱酯酶抑制剂(特别是多奈哌齐)在治疗上前景较低，因为它们仅产生认知功能的中等改进，且引起的认知增益(如果有的话)仅持续数月。

因此，迫切需要新的治疗，其对于遭受认知障碍的所有患者(尤其是遭受晚期阿兹海默症的那些)而言能够更有效且更持久地降低和/或阻碍认知症状的丧失。

发明内容

本发明通过公开一种新的治疗产品而满足了该需要，相比于现有的治疗，所述新的治疗产品显示出对记忆丧失的改进作用。

附图说明

图1显示了在联合或不联合1mg/kg的甲氯芬那酸(MFA)的情况下在腹腔内给药0.1mg/kg或0.3mg/kg的多奈哌齐(DZP)之后，成年小鼠(4-5月大的小鼠-前6个柱)和老年小鼠(17-18月大的小鼠-后6个柱)的θ-海马分析。

图2显示了在腹腔内给药NaCl(空白对照)，或0.1mg/kg、0.3mg/kg或1mg/kg的单独的多奈哌齐(DZP)，或1mg/kg的单独的甲氯芬那酸(MFA)，或MFA和DZP的组合(最后的柱)之后，老年小鼠(17-18月大的小鼠)的总交替。交替在T-迷宫装置中记录。

图3显示了在腹腔内给药NaCl(空白对照)，单独的多奈哌齐(0,1mg/kg)，单独的MFA(1mg/kg)，以及多奈哌齐和MFA的组合(最后一组柱)之后，通过两个连续试验的障碍的“老年”小鼠的交替。

具体实施方式

本发明人在下文显示，相比于更高剂量的单独的乙酰胆碱酯酶抑制剂，甲氯芬那酸(MFA)与乙酰胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐)的联合出乎意料地产生定性上优越的临床前增益。

甲氯芬那酸已描述为具有非甾族抗炎活性的“连接蛋白阻断”剂。