[发明专利]NEDD8-活化酶的抑制剂

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗各种病症、特别地细胞增殖病症(包括癌症和炎性病症)的化合物、组合物和方法。特别地，本发明提供抑制NEDD8-活化酶的活性的化合物。

背景技术

泛素样分子(ubl)对蛋白质的翻译后修饰为细胞内重要的调控过程，在控制许多生物过程(包括细胞分裂、细胞信号传导和免疫响应)中起关键作用。Ubl为小蛋白，其经由异肽与ubl的C-末端甘氨酸的连接共价连接到靶蛋白上的赖氨酸。泛素样分子改变靶蛋白的分子表面且可影响诸如蛋白-蛋白相互作用、酶活性、靶标的稳定性和细胞定位的性质。

泛素和其它ubl由特定的E1酶活化，所述酶催化与ubl的C-末端甘氨酸形成酰基-腺苷酸中间体的过程。然后，活化的ubl分子通过形成硫酯键中间体转移到E1酶内的催化的半胱氨酸残基。E1-ubl中间体和E2缔合，导致硫酯交换，其中所述ubl被转移到E2的活性位点半胱氨酸。ubl然后通过与靶蛋白中赖氨酸侧链的氨基形成异肽键直接地或与E3连接酶结合而偶联到靶蛋白。

ubl修饰的生物学结果取决于讨论的靶标。泛素为ubl中最具特征性的并且通过泛素化修饰的结果为聚-泛素化蛋白通过26S蛋白酶体降解。泛素通过酶促级联偶联到其靶蛋白，所述酶促级联涉及其特异性E1活化酶、Uba1(泛素活化酶，UAE)、来自E2s家族的偶联酶和来自E3s的RING或HECT类的泛素连接酶。参见黄(Huang)等人，癌基因(Oncogene)，23：1958-71(2004)。靶标特异性由E2和E3蛋白的特定组合控制，目前已知存在>40个E2s和>100个E3s。除了泛素之外，还存在至少10种泛素-样蛋白，认为每种蛋白均由特异性E1活化酶激活且通过类似但不同的下游偶联途径处理。已鉴别出针对其的E1活化酶的其它ulb包括Nedd8(APPBP1-Uba3)、ISG15(UBE1L)和SUMO家族(Aos1-Uba2)。

ubl Nedd8由异源二聚体Nedd8-活化酶(APPBP1-Uba3)(NAE)激活且被转移到单个E2(Ubc12)，最终导致链接到滞蛋白(cullin)蛋白。类泛素化(neddylation)的功能为在许多细胞周期蛋白和细胞信号蛋白(包括p27和I-κB)的泛素化以及因此周转中涉及的基于滞蛋白的泛素连接酶的活化。参见潘(Pan)等人，癌基因.23：1985-97(2004)。ubl SUMO由异源二聚体sumo活化酶(Aosl-Uba2)(SAE)激活并转移到单个E2(Ubc9)，随后与多个E3连接酶配位，最终导致靶蛋白的sumo化(sumoylation)。Sumo修饰可影响靶蛋白的细胞定位且由SUMO家族成员修饰的蛋白参与细胞核转运、信号转导和应激应答。参见席勒(Seeler)和德让(Dejean)，自然综述：分子细胞生物学(Nat Rev Mol Cell Biol.)4：690-9，(2003)。sumo化的功能包括在转录调控中涉及的细胞信号途径(例如，细胞因子、WNT、生长因子和类固醇激素信号传导)；以及在基因组完整性的控制中涉及的途径(例如，DNA复制、对DNA损害、重组和修复的响应)的激活。参见米勒(Muller)等人，癌基因.23：1998-2006，(2004)。存在其它的ubl(例如，ISG15、FAT10、Apg12p)，其生物功能仍在调查中。