[发明专利]新型细胞凋亡诱导化合物

说明书

本发明涉及磺酰基硫代吗啉-3-甲酰胺化合物、它们的制备方法以及它们用于治疗人肿瘤的用途。

用放射疗法和/或抗癌药治疗癌症通常与提高的细胞凋亡机制相关联。但是，治疗抗性是癌症治疗中的共同特征。这与癌细胞发生凋亡的能力降低相关。

细胞凋亡是细调的生物过程。在癌细胞的情况下，凋亡平衡倾向于细胞存活。抗凋亡性主要归因于参与凋亡级联的蛋白质中的量变（表达）和/或质变（突变）。为了达到全范围凋亡，涉及不同的非专属信号通路。通过不同作用物调节这些通路，但共享共同的端点，即半胱天冬酶原-3和半胱天冬酶原-7分别活化成半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-7，它们是效应子半胱天冬酶。一旦活化，这些半胱天冬酶裂解触发凋亡过程的其它底物。

已经测试了诱导癌细胞凋亡的不同方法。这些方法通常使用小分子。

但是，由于正常细胞也对凋亡敏感，这些小分子可能不方便地也杀死正常细胞。这一点构成临床上使用此类分子的主要注意事项。

因此，能够诱导肿瘤细胞凋亡又对正常细胞具有降低的效应的新型化合物的开发在肿瘤治疗领域中具有突出的兴趣。

在现有技术中，已经研究了具有磺酰基硫代吗啉-3-甲酰胺结构的几种化合物，尤其是关于它们的抗癌活性。

例如，US2002/0156074、WO2010/007027和WO98/34918描述了可用于治疗由基质金属蛋白酶（MMP）介导的疾病的化合物。Almstead等人（J.Med.Chem.1999,Vol.42,n°22,4547-4562）描述了噻嗪-和thiazepine-基MMP抑制剂。现有技术的另外几个文献描述了表现出磺酰基硫代吗啉-3-甲酰胺结构的已知为TACE/MMP抑制剂的化合物TMI-1和apratastat。

但是，上述化合物无一表现出细胞凋亡诱导活性。

本发明的目的之一是提供在纳摩尔范围内对肿瘤细胞具有强细胞凋亡诱导活性的新型细胞凋亡诱导化合物。

本发明的另一目的是提供对正常细胞具有降低的细胞毒性或甚至没有细胞毒性的新型细胞凋亡诱导化合物。

本发明的另一目的是提供能够活化半胱天冬酶原-3和半胱天冬酶原-7的化合物。

本发明涉及式(I)的化合物：

其中R₁、R₂、R₄和R₅独立地选自由以下构成的组：

-H，

-任选取代的支链或直链C₁-C₁₂烷基，

-任选取代的支链或直链C₂-C₁₂链烯基，

-卤素原子，

-C₁-C₁₂卤烷基，

-(CH₂)_aR^a，其中a为1至12且R^a选自由以下构成的组：

-OR^a1，其中R^a1选自由任选取代的C₁-C₁₂烷基、任选取代的C₆-C₁₀芳基、任选取代的C₃-C₁₂环烷基、任选取代的C₂-C₆杂环烷基和任选取代的C₁-C₁₀杂芳基构成的组，和

-R^a2，其中R^a2选自由任选取代的C₆-C₁₀芳基、任选取代的C₃-C₁₂环烷基、任选取代的C₂-C₆杂环烷基和任选取代的C₁-C₁₀杂芳基构成的组，

-(CH₂)_bR^b，其中b为0至12且R^b选自由以下构成的组：

-CN，

-OH，