[发明专利]用于肺部给药的低共熔混合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗慢性呼吸疾病的两种药理学活性成分的药物组合物。 

背景技术

简单低共熔组合物由两种在液态下完全混溶但在固态下仅非常有限程度地混溶的化合物组成。低共熔物的特性在于其具有比任一纯化合物更低的熔融温度。低共熔物具有诸多与每一相相同的性质，但在熔点、溶解度和化学稳定性方面与任一组分均不同。 

低共熔组合物通过共晶形成现象而被明确区别开。本领域技术人员应当理解，在低共熔组合物中，两种组成物质独立地为晶体，而在共晶的情况中形成新的结晶相，并就每一晶胞内的组分分子而言实际上取代了单独的结晶相。因此，在共晶中，两种物质的分子在晶胞内有序存在。 

可以通过快速冷却两种化合物的共熔体以获得两种组分的非常精细的晶体的物理混合物，从而制备固体低共熔组合物。制备低共熔组合物是用于配制在胃肠液中溶解性差的药物的途径。活性成分与高溶解性载体混合的比例使所获得的组合物由于该组合的微晶性质而比单一固体组分更易溶解。这描述于A.Florence,T.Attwood,Physicochemical Principles of Pharmacy,第4版,Pharmaceutical Press2006,p.28.中。 

当低共熔组合物暴露于胃肠液中，溶解性载体快速溶解，使不溶性药物处于极细的细分状态。形成的悬浮物的大表面积导致溶出度增加，由此提高了生物利用度。 

低共熔组合物在局部麻醉药领域是已知的。例如，US5993836描述了局部外用经皮麻醉制剂，该制剂包含利多卡因和丙胺卡因以规定 重量比于亲酯基体中的低共熔组合物。在此低共熔组合物中，两种麻醉药在室温下均保持液态，因此所述麻醉药通过皮肤的渗透和吸收与以晶体形式单独施用每种麻醉药相比得到加强。 

WO1998/51283披露了外用药物组合物的应用，所述外用药物组合物通过在合适的递送系统中并入至少两种可在结构和/或药理学方面不同的药理学活性剂的低共熔组合物而形成。这些组合物通过提高外用组合物自身的药物释放且并非通过与皮肤的相互作用来实现每种药理学活性剂的外用渗透的增强。优选的组合物为其中作用剂具有互补但不同的药理学活性的那些组合物。 

US2008/0020008披露了制备设计为改善风味和味感的低共熔结晶糖醇的方法。 

就发明人所知，尚未公开将低共熔组合物用于治疗呼吸疾病。此外，未见公开将低共熔组合物用于加压计量剂量吸入器、干粉吸入器或呼吸激活鼻腔吸入器。此外，未见公开使用吸入肺部的低共熔组合物。 

对于全身作用性药物的递送，吸入代表了非常吸引人的、快速且患者友好(patient-friendly)的途径，并且对于设计成局部用于肺部自身的药物也是如此，所述药物例如用于治疗呼吸疾病、优选感染或慢性呼吸疾病，例如，哮喘、慢性阻塞性肺疾病和囊性纤维化。不仅开发以可预见且可重复形式将药物递送至肺部的技术是特别期望和有益的，而且对于向肺部同时递送两种或更多种药物，充分理解所有成分及其机械掺和的混合物的固态化学也是重要的。 

然而，用于有成效的干粉产品的粉体技术仍存在明显的技术障碍。制剂必须具有适当的流动性，不仅有助于制备和计量粉末，而且提供了可靠且可预见的再悬浮和流化，以及避免粉末在散布装置中过度滞留。再悬浮粉末中的药物颗粒或药理学活性成分的颗粒必需适当雾化以便它们能够被转运到肺部内合适的靶标区域。典型地，为了肺部沉积，活性颗粒的直径小于10μm的，通常为0.1-7μm或0.1-5μm。 

在这种系统中，药物-药物和药物-载体颗粒和颗粒-壁之间的相互作用对于成功地向肺深部递送药物是非常重要的。对于药物-药物相互 作用，颗粒之间的相互作用由粘附力和凝聚力决定，例如范德华力、毛细作用力和库伦力。这些力的强度受粒径、接触面积和形态的影响。 

10μm和更小的微颗粒倾向渐增地成为热力学不稳定的，因为它们的表面积-体积比增加，这就在粒径减小同时提供了增加的表面自由能，因此增加了颗粒聚集倾向和凝聚物强度。本发明涉及不同晶体组成的颗粒之间的相互作用。 

另一个问题是药物颗粒表面性质的可变性。每种药理学活性剂粉末都具有其自身独特的固有粘性或表面能，这在不同的化合物之间变化巨大。此外，对于给定的化合物，表面能的性质可根据其如何被处理而发生变化。例如，由于其所具有的碰撞的侵略性，高剪切掺和可导致表面性质的明显变化。这样的变化可导致表面能增加以及凝聚性和粘附性增强。甚至在高度规晶体粉末中，短距离利弗希茨-范德华力可产生高度凝聚和粘附的粉末。