[发明专利]包含抗-ATIC自身免疫抗体的肝癌诊断标记物以及包含其抗原的肝癌诊断用组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种与ATIC（5-aminoimidazole-4-carboxamide ribon ucleotide formyltransferase/IMP cyclohydrolase，5-氨基咪唑-4-羧胺核苷酸甲酰转移酶/IMP环化水解酶）特异性结合的自身免疫抗体（auto antibody）或者包含其抗原结合部位（antigen-binding site，Paratope）的片段；一种与所述自身免疫抗体特异性结合的抗原片段；一种包括测定所述自身免疫抗体或者包含其抗原结合部位的片段表达水平的制剂的肝癌诊断用组合物；一种生产所述自身免疫抗体的杂交瘤细胞株以及一种包含本发明组合物的肝癌诊断用试剂盒。并且，本发明还涉及利用本发明组合物的肝癌诊断方法以及利用所述自身免疫抗体的肝癌治疗剂的筛选方法。

背景技术

在韩国、日本、台湾、中国、大部分的东南亚国家中，包括肝炎、肝硬变、肝癌等的肝脏疾病是患病患者最多的单一疾病；而在韩国，以不同脏器为基准时，肝癌在所有癌症中位列第5位（9.2%）（卫生福利部，2007），且韩国男性的肝癌死亡率位列全世界首位。

到目前为止，为诊断肝癌通常要实施组织学检查或检测甲胎蛋白（Alpfa fetal protein，AFP）等肝癌标记物。并且，有几种生物标记物用于所述诊断、预后判定，其中最为熟知的是所述APF以及PIVKA-II，但其仍存在很多涉及敏感性的缺陷。最近，还随着基因组学（G enomics）、蛋白质组学（Proteomics）的研究，报道出了几种新种类的肝癌标记物候选蛋白质和基因，其中所报道出的基因主要是将组织作为对象的基因，且现状为仍不能明确阐明其能否由血液分泌以及通过血液进行诊断。其原因是由于在所述生物标记物的本质特性方面，大部分肿瘤标记物的发掘是以不同组织的基因表达差异为中心进行的；在生物标记物的性质方面，即使生物标记物可能在组织中的基因表达量很高，但也不说明通过尿液或者血清对其进行诊断。因此，为了诊断的便利，发掘一种能够由血液或者尿液分泌的肿瘤标记物非常重要，且还需要与之前方法不同的，分析生物标记物，诊断包括肝癌的肝脏疾病的诊断方法。

为解决所述问题，已有多种从血液、组织、排泄物开发出的肿瘤标记物，但大多数肿瘤标记物会出现没有癌症时还能被检测出的情况。因此，利用这些诊断标记物的癌症诊断方法，只能作为辅助手段，其本身不能单独作为诊断道具而使用。

并且，免疫系统在形成个体的初期构建了一种能区分自体（self）和非自体（non-self）的独特的系统，其结果发育成在个体的正常状态下，仅对暴露于免疫系统的外源性抗原，诱导抗原-抗体反应（hu moral immune response）、免疫细胞反应（cellular immune response）的免疫系统。然而，还确认了在患有特定疾病时，其对来源于自身的抗原（self-antigen）也会生成抗体，其原因是此时与正常时不同，相关抗原的表达部位的细胞内表达的蛋白质，向细胞外分泌，或表现出变形的形态，或者表现出的一些特征与正常个体不同所致。1970年之后，连续报道出发生癌症时，会随着癌症细胞的非正常生长，产生对于来源于癌症细胞的抗原的自身免疫抗体，并将所述抗原称为癌症相关抗原（tumor-associated antigen；TAA）。至目前为止，确认的癌症相关抗原的种类非常多，其中HER-2/neu oncoprotein被报道出作为存在于细胞膜的受体蛋白质，可诱导自身免疫抗体；也有报道称p53作为具有抑制癌症细胞生长功能的蛋白质，也能诱导自身免疫抗体。从以上结果，可推测有可能存在更多的对于癌症相关抗原的自身免疫抗体，因此不断的有人试图筛选出大量的癌症相关自身免疫抗体。