[发明专利]使用特异性的基于壳聚糖的纳米复合物用于有效并安全递送siRNA的组合物和方法

说明书

相关申请的引用

本专利申请要求于2011年5月24日提交的美国临时专利申请US61/489306和2011年5月24日提交的美国临时专利申请US61/489302的优先权，以上专利申请以它们的全部内容并入本文。

技术领域

本发明涉及使用特异性的基于壳聚糖的纳米复合物用于有效递送治疗性RNAi诱导性核酸的组合物和方法。

背景技术

通过siRNA（短干扰RNA）的基因沉默是生物学中正在发展的领域并且已逐渐成为具有治疗潜能的新型转录后基因沉默策略。基于人类基因组测序以及对疾病的分子原因的理解，根据意愿消除病原性基因的可能性是治疗多种临床病理（如糖尿病、动脉粥样硬化和癌症）的有吸引力的方法。使用siRNA，实际上人类基因组中导致疾病的每个基因均服从调控，从而为药物发现提供了机会。然而局部给予siRNA已进入了临床I期试验，而用于成功全身递送siRNA的策略仍处于开发的临床前阶段。

II型糖尿病

II型糖尿病（T2DM）是具有不同病理表现的进行性代谢病症，并且通常与脂类代谢和糖代谢失调有关（Bell等人,2001,Nature,414:788-791）。II型糖尿病的特征在于在外周组织（如肌肉、脂肪组织和肝脏）中对胰岛素作用的耐受。其特征还在于胰岛β-细胞分泌胰岛素能力的逐渐丧失。糖尿病的长期影响是其血管并发症、微血管并发症、视网膜病、神经病和肾病的结果。大血管并发症同样与II型糖尿病有关，并且包括心血管和脑血管并发症。

以下列出了目前已知的抗糖尿病药物的主要类别。双胍是通过抑制肝脏葡萄糖产生、降低肠内吸收并提高外周葡萄糖摄取来帮助控制血糖的一类药物。这类包括二甲双胍（甲福明），它是降低葡萄糖和血液甘油三酯水平两者的药物。磺酰脲是通过刺激由胰腺β-细胞的内源胰岛素释放来帮助控制或应对（manage）II型糖尿病的一类药物。这类包括：甲苯磺丁脲（甲糖宁）、妥拉磺脲（甲磺氮草脲）、格列派特、格列美脲和格列波脲等。糖苷酶抑制剂刺激从胰腺细胞释放胰岛素，从而降低血糖量，并且包括瑞格列奈和那格列奈。

不幸的是，即使当组合时，这些治疗方式通常受安全性、耐受性、体重增加、浮肿和胃肠不耐性的限制（Drucker等人,2010,Nat Rev Drug Discov,9:267-268；Nauck等人,2009,Diabetes Care,32:84-90；Ng等人,2010,Prim Care Diabetes,4:61-63；Truitt等人,2010,Curr Med Res Opin,26:1321-1331；和Wajcberg和Tavaria,2009,Expert Opin Pharmacother,10:135-142）。另外，随着疾病的进展和β细胞功能衰退，当前治疗的效力减弱（Turner等人,1999,JAMA,281:2005-2012）。

肠泌素作用的发现为使用能够以最小副作用来控制T2DM的一类治疗剂的治疗提供新的途径。主要通过高血糖素样肽1（GLP-1）来调节的肠泌素效应（incretin effect），该高血糖素样肽1通过刺激胰岛素分泌来调控饭后血糖水平。GLP-1还具有间接作用，如延缓胃排空、通过对中枢神经系统的影响促进饱腹感、促进β细胞生长和抑制β细胞凋亡，如在动物模型中所表明的（Nauck等人,2002,J Clin Endocrinol Metab,87:1239-1246；和Creutzfeldt等人,1996,Diabetes Care,19:580-586）。然而，由于其被广泛存在的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV（DPP-IV）快速降解，因此GLP-1在临床中的潜能受到阻碍。发现DPP-IV在GLP-1的N末端区域切割His:Ala:Glu序列使得能够开发DPP-IV耐受性GLP-1类似物以及开发DPP-IV抑制剂。

DPP-IV抑制剂是抑制二肽基肽酶IV的蛋白质分解活性的新种类的药物。DPP-IV的蛋白质分解活性降低糖调节肽（称为肠泌素）的血液水平。借此，抑制二肽基肽酶IV从而加强这些肠泌素的作用，特别是高血糖素样肽1（GLP-1）。这些抑制剂包括西他列汀、维达列汀和沙格列汀，并且每天口服给予一次。

动脉粥样硬化