[发明专利]用于治疗糖尿病和/或限制糖尿病发展的方法有效
申请号: | 201280028829.1 | 申请日: | 2012-06-26 |
公开(公告)号: | CN103620404A | 公开(公告)日: | 2014-03-05 |
发明(设计)人: | P·O·波尔根;杨绍年 | 申请(专利权)人: | 碧奥克里内股份公司 |
主分类号: | G01N33/50 | 分类号: | G01N33/50 |
代理公司: | 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 11038 | 代理人: | 傅宇昌 |
地址: | 瑞典斯*** | 国省代码: | 瑞典;SE |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 用于 治疗 糖尿病 限制 发展 方法 | ||
交叉引用
本申请要求2011年6月27日提交的美国临时专利申请系列号61/501480的优先权,该美国临时专利申请通过提及而以其整体合并入本文。
引言
电压门控钙(CaV)通道在β细胞生理学和病理生理学中是关键的。它们不仅在胰岛素分泌的调节中占据中心位置,而且还通过蛋白质磷酸化、基因表达和细胞周期的调节而参与β细胞发育、存活和生长。β细胞CaV通道的功能和密度通过各种各样的机制(要么是由其他细胞类型共享的,要么是特异于β细胞的)进行调节,这些机制例如为通道磷酸化、与其他分子的相互作用和源自葡萄糖代谢的信号传导。功能异常的CaV通道引起β细胞功能障碍,甚至死亡,如在最常见的代谢病症糖尿病中所显示的那样。实际上,在1型糖尿病中,由T-淋巴细胞介导的自身免疫攻击在β细胞死亡中发挥关键的作用。另外,在1型糖尿病血清中的因子通过β细胞CaV通道的过度活化而迫使非生理学量的Ca2+进入胰腺β细胞,从而导致β细胞凋亡。毫无疑问地,在自身免疫攻击之上,该过程进一步加重了疾病发展。此类因子在2型糖尿病血清中也是可见到的,在那里它们以与其在1型糖尿病血清中所做的相同的方式进行举动。事实上,β细胞团的减少和β细胞CaV通道的过度活化在2型糖尿病条件下出现,例如在Goto-Kakizaki大鼠中的那些。
已经证实,升高的载脂蛋白CIII(ApoCIII)起着致糖尿病血清因子的作用,以通过β细胞CaV通道的过度活化而驱使β细胞破坏。而且,我们最近已显示,ApoCIII的体内抑制延迟了BioBreedingTM大鼠中糖尿病的发作。正常地,ApoCIII是一种血浆成分。它主要地在肝脏中合成,和以较小的程度在肠中合成。肝脏和肠细胞释放该载脂蛋白进入血液中,在那里它定位于乳糜微粒、极低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)的表面上。ApoCIII由79个氨基酸残基组成,这些氨基酸残基形成六个两亲性α-螺旋,每个α-螺旋包含大约10个残基。已经解析了ApoCIII的三维NMR结构和动力学,当它与十二烷基硫酸钠胶束相复合(模拟其天然脂质结合状态)时。这六个两亲性α-螺旋装配入项链样的链中,该项链样的链包缠在十二烷基硫酸钠胶束表面的周围。按照教条,ApoCIII通过抑制脂蛋白脂肪酶和通过干扰富含甘油三酯的脂蛋白与在其上驻留有脂蛋白脂肪酶和脂蛋白受体的带负电荷的细胞表面的结合而充当甘油三酯水解的有效抑制剂。它通过与B类I型清道夫受体(SR-BI)结合而妨碍从LDL和HDL中选择性地摄取胆甾醇酯,并且通过阻止载脂蛋白B与LDL受体结合而阻碍富含胆固醇的LDL的胞吞。升高的血浆ApoCIII浓度是肥胖中异常脂血症的特征并且在1型和2型糖尿病中均被观察到,而一组具有降低的血浆ApoCIII浓度的阿什肯纳兹犹太人(Ashkennazi Jewish)随年龄增加而保持着心血管健康和较大的胰岛素敏感性,并且达到了少见的寿命。
除了在脂质代谢中的教条式作用之外,ApoCIII也是细胞信号传导中的多面手。它可以与不同的细胞表面受体结合,包括B类I型清道夫受体(SR-BI)、Toll-样受体2(TLR2)和未表征的结合位点,它们将相应的信号传递给其下游效应子,例如β1整联蛋白、百日咳毒素敏感型G蛋白、NF-κB和蛋白激酶。然而,关于ApoCIII借以过度活化β细胞CaV通道的分子机制还一无所知。
发明简述
在第一个方面,本发明提供了用于鉴定候选化合物的方法,所述候选化合物用于限制糖尿病发展和/或治疗糖尿病,所述方法包括:
a)在一种或多种测试化合物存在下,使第一胰岛素分泌细胞群体与对于增加Cav1通道的密度和/或电导率来说有效的量的载脂蛋白CIII(ApoCIII)相接触;和
b)鉴定出那些阳性测试化合物,所述阳性测试化合物相比于对照而言抑制在所述第一胰岛素分泌细胞群体中由ApoCIII诱导的Cav1通道的密度和/或电导率的增加,其中所述阳性测试化合物为用于限制糖尿病发展和/或治疗糖尿病的候选化合物。
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