[发明专利]作为抗癌剂的乙酰基丹参酮IIA(ATA)

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年4月7日提交的美国临时申请No.61/472,870的优先权的利益，其全部内容据此通过引用合并于此以用于所有目的。

技术领域

本发明属于抗癌症治疗的领域，且特别涉及通过使用乙酰基丹参酮IIA(ATA)治疗和预防多种类型的癌症(包括乳腺癌)。本发明还涉及通过使用ATA在细胞中诱导细胞凋亡或干扰雌激素受体信号传导的方法。

背景技术

乳腺癌是第二常见的癌症类型，在大多数国家中女性的相关死亡率为仅在2004年就导致全球范围内519,000例死亡。两种主要的乳腺癌类型是雌激素受体(ER)阳性癌(其中ER被过量表达)和HER2阳性癌(其中与正常乳腺组织细胞相比，人表皮生长因子2(HER2)被过量表达)(M.Nadji,C.Gomez-Fernandez,P.Ganjei-Azar,A.R.Morales,Immunohistochemistry of estrogen and progesterone receptors reconsidered:experience with5,993breasts.Am J Clin Pathol123(2005)21-27)。大多数的乳腺癌是ER阳性的且需要有一定量的雌激素以促进癌细胞的生长和进展。雌激素与ER结合后改变其构象并导致受体从热激蛋白(HSP)释放，这种释放促进ER由单体形成二聚体。二聚化的ER募集它们的共激活剂以刺激靶基因表达。经该编码的蛋白可促进细胞分裂，导致快速增殖和形成转移(K.A.Green,J.S.Carroll,Estrogen-receptor-mediated-transcription and the influence of co-factors and chromatin state.Nat Rev Cancer7(2007)713-722)(图1)。

乳腺癌细胞中HER2受体的过量表达与疾病复发的增加和预后差相关。HER2是细胞膜表面结合的酪氨酸激酶受体；且通常涉及导致细胞生长和分化的信号传导途径。它被一种已知的原癌基因HER2/neu编码。HER2被认为是孤儿受体，没有一个EGF家族的配体能够激活它。然而，其它ErbB家族受体经配体结合而二聚体化，且HER2是ErbB家族的其它成员的优选的二聚化伴侣。

目前，用于治疗ER阳性乳腺癌的最常用的药物是他莫昔芬，它可与ER结合并抑制其与受体的共激活剂的结合，因此防止靶基因转录。尽管，他莫昔芬在治疗ER阳性乳腺癌中非常有效，但是它具有一定的局限性。首先，他莫昔芬对约30%的乳腺癌患者是无效的。其次，在治疗经15个月后，在80%的患者中观察到他莫昔芬耐药性(A.Howell,D.DeFriend,J.Robertson,R.Blarney,P.Walton,Response to a specific antioestrogen(ICI182780)in tamocifen-resistance breast cancer.Lancet345(1995)29-30)。第三，临床证据表明过量表达HER2的细胞很有可能对他莫昔芬产生耐药性。尽管已开发了靶定HER2的疗法，包括单克隆抗体曲妥珠单抗和酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼，但是该疗法非常昂贵，且也报道了对这些药物在使用过程中的的耐药性。

因此，仍存在着对克服上述已知问题的乳腺癌替代治疗方案的需要。

发明内容

本发明是基于下述发明人的发现：乙酰基丹参酮IIA(ATA)可用作抗癌剂且由此具有治疗或预防癌症的作用，特别是针对乳腺癌。由于已意外发现ATA干扰ER信号传导且在雌激素阳性乳腺癌中特别有效，因此ATA提供了可用于治疗对他莫昔芬疗法缺乏响应的癌症的新方法。ATA的有效性已被下述意想不到的发现进一步所证实：ATA也同时干扰HER2的表达。

因此，在第一方面，本发明涉及用于治疗或预防受试者癌症的方法，包括对有需要的受试者施以有效量的乙酰基丹参酮IIA(ATA)。乙酰基丹参酮1IA(ATA)的结构在式I中描绘。

在另一方面，本发明涉及式I化合物在制造用于治疗或预防受试者癌症的药物中的用途。所述用途包括对所述受试者施以治疗有效量的所述化合物。

在又一方面，本发明涉及用于制造用于治疗或预防受试者癌症的药物的式I化合物

在多个实施方式中，被治疗或预防的癌症是乳腺癌，优选ER阳性和/或HER2阳性癌。