[发明专利]新抗生素

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年5月26日提交的、发明名称为“新抗生素”的美国临时专利申请系列号61/490,349的权益。前述申请的全部内容以引用方式并入本文。

关于联邦政府资助的研究或研发的声明

本发明的研究的一部分是在国家科学基金会授权提供的美国政府支持下进行的，授权号5R44AI063616。因此，美国政府享有本发明的一些权利。

发明领域

本发明属于微生物化学领域。更特别地，本发明部分地涉及新抗生素化合物及其类似物。本发明进一步涉及使用这些化合物治疗病症的方法。

发明背景

在现代医学中，开发且成功使用对抗引起疾病的微生物的抗微生物剂是伟大的成就。抗微生物剂挽救了无数生命，并且减少了许多疾病和感染的并发症。然而，目前可用的抗微生物剂并不如它们曾经使用时那么有效。

随时间推移，许多微生物发展出了规避已知抗微生物剂的抗微生物作用的多种方式，且近年来，由抗多种抗微生物剂的微生物引起的感染出现了世界性增长。随着全球旅行的可行性和方便性增加，耐药性微生物在全世界的快速扩散将会变成一个严重的问题。在社区中，微生物抗性可以由以下原因导致：医院获得耐药性病原体(例如，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE))、由于在社区内使用抗生素而出现耐药性(例如，青霉素-和喹诺酮-耐药性奈瑟淋球菌)、由于旅行而获得抗性病原体(例如，抗生素抗性志贺氏杆菌)或者由于在动物中使用抗微生物剂而接着抗性病原体传播到人(例如，抗生素抗性沙门氏菌)。医院中的抗生素抗性通常是由过度使用抗生素引起，且已经由于MRSA、VRE和多药耐药性革兰氏阴性芽胞杆菌(MDR-GNB)(例如，肠杆菌属、克雷白杆菌属、沙雷氏菌属、柠檬酸杆菌属、假单胞菌属和大肠杆菌属)而成为一个严重的问题。特别地，细菌引起的导管相关血流感染及皮肤和软组织感染(SSTI)正成为日益严重的问题。

细菌、病毒、真菌和寄生虫都发展了对已知的抗微生物剂的抗性。抗性通常由三种机制引起：(i)改变药物靶标而使得抗微生物剂结合性差，从而控制感染的作用减弱；(ii)由于药物渗透性遭破坏或药物主动流出而导致达到靶标的药物减少；和(iii)药物被微生物产生的酶进行酶促灭活。抗微生物剂抗性给微生物提供了生存优势，并使得更难从身体消除微生物感染。抗击微生物感染的困难增加导致在医院及其它环境中发生感染的风险增大。现在，疾病比如结核病、疟疾、淋病和儿童期耳部感染比仅仅几十年前更难治疗。对于住着在没有抗生素帮助的情况下几乎不能抵御感染的重症患者的医院而言，耐药性是一个重大的问题。令人遗憾地，在这些患者中抗生素的大量使用选择出了带有耐药性的微生物的变化。这些耐药性细菌能抵抗我们最强的抗生素，并继续困扰着易感的医院患者。已经报道接受住院的5至10%的患者在其住院期间获得感染，且在近十年中该风险稳步上升。

鉴于这些问题，迫切需要抵抗微生物感染和日益增加的耐药性问题的新的抗微生物剂。再度聚焦抗微生物剂药物的发现是很关键的，因为病原体正对现在可用的药物发展出抗性。

尽管结合了组合合成、高通量筛选、高级药物化学、基因组学和蛋白组学及合理的药物设计的成果，合成化合物迄今仍未能替代天然抗生素和产生新的广谱化合物类型。获得新合成抗生素存在的问题可能部分地与合成抗生素总是在被多药耐药泵(MDRs)跨细菌外膜屏障泵出。细菌外膜是对于两亲性化合物(基本上所有的药物是两亲性化合物)的屏障，且MDR跨该屏障将药物逐出。生物进化已经产生了可以很大重度上绕过该双重屏障/逐出机制的抗生素，但是合成化合物几乎总是失败。目前获得了一种制备活性的且能够渗透到细菌中的化合物的合理方法。

发明概述

本申请涉及可用于治疗和抑制多种病症和肿瘤性疾病的新抗生素化合物及其制备方法。本发明还涉及包含本文描述的抗生素化合物的药物组合物，及治疗或抑制受试者中的微生物、病毒或真菌感染或肿瘤性病症的方法。更特别地：

本发明提供式10.1的化合物及其可药用盐、酯和水合物：