[发明专利]新型六氢环戊二烯并吡咯酮，六氢吡咯并吡咯酮，八氢吡咯并吡啶酮和八氢吡啶酮化合物

说明书

本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且尤其涉及用于治疗糖尿病、代谢综合征、异常脂肪血症、动脉粥样硬化、肥胖症、心血管病、心肌功能障碍、炎症、非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪肝炎的激素敏感脂酶(HSL)的抑制剂。 

本发明提供新型的式(I)的化合物 

其中， 

R¹是烷基，卤代烷基，烷氧基烷基，卤代烷氧基烷基，羟基烷基，苯基，取代的苯基，苯基烷基，取代的苯基烷基，苯氧基烷基，取代的苯氧基烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基，其中取代的苯基，取代的苯基烷基，取代的苯氧基烷基，取代的杂芳基和取代的杂芳基烷基被独立地选自烷基，环烷基，环烷基烷基，卤素，卤代烷基，羟基，羟基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，羟基卤代烷基和烷氧基卤代烷基中的一至三个取代基取代； 

R²是苯基，取代的苯基，杂芳基或取代的杂芳基，其中取代的苯基和取代的杂芳基被独立地选自烷基，环烷基，环烷基烷基，卤素，卤代烷基，羟基，羟基烷基，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷氧基，羟基卤代烷基和烷氧基卤代烷基中的一至三个取代基取代； 

R³是氢，羟基或烷氧基，其中在R³是羟基或烷氧基的情况下，则E是-C(R⁵R⁶)-； 

R⁴是氢，烷基或环烷基； 

R⁵是氢，烷基或环烷基； 

R⁶是氢，烷基或环烷基； 

n是1或2； 

A是-N或-CR³； 

E是键或-C(R⁵R⁶)-； 

G是-O-，-NR⁴-，-CH(OH)-，-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)NR⁴-，-S(O)₂-，-S(O)₂NR⁴-或键； 

其中在E和G均为键的情况下，则R¹直接与A连接， 

或其药用盐。 

白脂肪组织(WAT)的主要生理作用是在其他组织需要时提供能量。在哺乳动物中，白脂肪组织是主要的能量储存库，在能量过剩时以三酰甘油(TAG)的形式积累能量储存。游离脂肪酸(FFA)从TAG的释放受儿茶酚胺刺激并受激素类如胰岛素、胰高血糖素和肾上腺素调节。据信在WAT中负责甘油三酯的激素调节水解的最重要的酶是激素敏感脂酶(HSL)。 

导致升高的循环未酯化脂肪酸(NEFA)的脂肪细胞脂解的调节障碍与肥胖症和包括2型糖尿病发展的复合病变有关。肥胖或抗胰岛素的受试者具有增加的内脏脂肪组织贮存物。这些贮存物含有提高水平的HSL蛋白，并表现出提高的脂解活性，原因在于它们对于胰岛素介导的脂解抑制有耐性。这导致提高的游离脂肪酸(FFA)血浆水平，其进一步加剧了胰岛素抗性，这归因于甘油三酯在除了WAT以外的组织如肝、胰和肌肉中的累积。因此，由于提高的HSL活性所致的提高的FFA血浆水平促成并使肥胖和2型糖尿病个体的胰岛素抗性恶化。通过抑制HSL来恢复过高的血浆FFA和甘油三酯水平将减少甘油三酯在除了WAT以外的组织如肝、肌肉和胰中的累积，从而导致减少的肝葡萄糖输出、增加的肌肉脂肪酸氧化并改善β-细胞功能。 

升高的FFA也与增加的心血管风险有关，包括动脉粥样硬化和心肌功能障碍。此外，高脂解活性和升高的FFA导致高血压大鼠中的增加的胰岛素抗性和高血压。FFA聚集在肝中并且导致增加的TAG产生，该TAG被包裹到分泌的极低密度脂蛋白(VLDL)中。因此，HSL活性的降低将减少FFA向血液中的释放，从而限制将FFA供应到肝中用于TAG合成。因此，HSL抑制剂可能具有治疗非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精 性脂肪肝炎(NASH)的有益效果。