[发明专利]预防和／或治疗HIV-1病毒感染的组合物

说明书

发明领域

本发明涉及预防和治疗感染HIV-1病毒的个体。

发明背景

大约90％的人HIV感染由HIV-1病毒引起。1型人类免疫缺陷性病毒(HIV-1)的特征在于醒目的遗传变异性由突变累积引起，在病毒复制期间出现，以及由重组事件引起。化疗法治疗HIV的长期失败特别地通过HIV-1病毒株的高诱变活性来解释。之前表明，抗性病毒变体迅速出现在抗逆转录病毒疗法之后和甚至多种药物疗法(HAART)之后的患者中。这些抗性病毒在它们的蛋白质构造和结构中携带特异性改变。通常造成HIV-1抵抗目前治疗的原因的这种突变通过连续的病毒产生和积累来保持，作为治疗条件下的选择结果。

用抗HIV-1药物治疗不完全阻断病毒的复制，其允许选择和累积预先存在的抗性突变以及新出现的突变，因此为病毒继续传播带来新的机会。现有的抗逆转录病毒药物(NRTI、NNRTI，蛋白酶抑制剂、融合抑制剂及其混合物，如HAART)仅能够将HIV-1复制减慢一段或多或少延长的时期，直到抗性病毒株的出现和繁殖。广泛传播的HIV-1抗性变体引起严重关注，且需要用于进一步的抗HIV-1治疗工具。

除了使用化学抗逆转录物质，已经考虑了多种抗HIV治疗策略，包括(i)使用抗HIV抗体，(ii)基于HIV颗粒破裂的疫苗，(iii)基于HIV肽的疫苗和(iv)基于DNA质粒或病毒载体的疫苗，各自具有它们的特定缺点。

由于HIV流行病每年持续感染数百万人，对有效疫苗的需要增加了。由于在开发能够产生广谱地中和抗HIV抗体的免疫原性产物中的困难，抗HIV疫苗的开发已被深度削弱。

抗人类免疫缺陷性病毒(HIV)的初级分离物的广谱中和抗体(bNAb)的诱导仍然是AIDS疫苗研究的主要和未满足的目标。之前使用基于包膜的疫苗的尝试产生仅能有效对抗实验室变更的分离物的抗体。在这些情况中，已将保护与涉及gp120的V3高变区的高滴度bNAb关联。然而，所产生的中和活性主要是分离物特异性的且能最小限度地对抗大部分HIV-1的初级分离物。亚基gp120疫苗未能对抗III期临床试验的HIV-1获得物强调了任务的困难。

然而，bNAb通常可以在HIV感染个体中发现。之前在感染中产生的应答通常具有窄的特异性，中和寄主中传输的病毒，而不是同时发生的病毒。这种应答在一些不存在抗病毒治疗时能够控制其感染的长期存活者的感染期间拓宽了。然而，并不了解交叉中和抗体应答的性质和导致其起源的机制。

本质上，抗Env的NAbs在感染后数周之内产生，但这种应答仅能有效对抗特异性病毒亚型；然而，bNAb(交叉反应的中和Ab)可以在HIV期间形成。最近，若干主要研究已经表明，大约25％的HIV感染的受试者(感染至少1年)具有bNAb应答，以及1％的“优良中和剂”具有非常强的对抗大多数分化体的活性。重要的是，这些结果证实了在疾病期间，感染者的免疫系统体内产生抗HIV-1的NAb的能力。他们还提出当不存在关于保护性的bNAb的滴度的知识的情况下，宽反应的Nab活性似乎随着时间的过去发展并通过慢性抗原暴露来培养。

低噪音的持久的病毒复制导致Env逃避NAb的连续进化。这种抗原性的进化可以将新的疫苗策略集中在Env蛋白的更加保守的区域，并提示疫苗免疫原可以设计成模拟关键的高度保守的表位。

设计有效的抗HIV疫苗的一个主要障碍是bNAb的靶标是病毒包膜蛋白(Env)，其是高度可变的，而保守元素的免疫原性似乎很差。这意味着在受体结合和融合过程期间动态和特定的约束阻止bNAb潜在地进入易受影响的位点。事实上已经描述了少量NAb。例如，第一个鉴别的bNAb是b12，其阻断gp120上的CD4结合位点并阻止CD4附着。gp41亚基比gp120保守得多，包括所有菌株共有的构象重排。产生极少的对抗屏蔽的、难以进入的或短暂的gp41的保守结构元素；包括2F5和4E10的那些bNAb靶向gp41的膜近端胞外域区域(MPER)。然而，包含这些关键表位的免疫不导致bNAb活性的产生。还不了解这种抗原性和免疫特征之间的二分法。

本领域仍然需要针对预防或治疗由HIV-1病毒引起的感染的治疗工具。

发明简述

本发明涉及包含下式(I)的抗原肽的免疫原组合物：

Nt-S-X1-X2-X3-K-X4-Ct(I)[Nt-SEQ ID N°1-Ct]，其中

-Nt由长度为0-100个氨基酸的肽组成，

-Ct由长度为0-100个氨基酸的肽组成，

-X1-X4的每一个由氨基酸残基组成，其中：