[发明专利]用于治疗神经变性TAU病的方法

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技术领域

本发明涉及用于治疗神经变性tau病的治疗剂和组合物领域。

背景技术

Tau病是一组神经变性疾病，其病理学标志为异常的原纤维/纤丝/纤维形式的微管相关tau蛋白在脑中的细胞内聚集体。这些tau病包括诸如下述疾病：阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)、肌萎缩性侧索硬化/帕金森综合征-痴呆复征(Amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex)、嗜银颗粒性痴呆(Argyrophilic grain dementia)、皮质基底变性(Corticobasal degeneration)、克-雅病(Creutzfeldt-Jakob disease)、拳击员痴呆(Dementia pugilistica)、伴发钙化的弥漫性神经原纤维缠结(Diffuse neurofibrillary tangles with calcification)、唐氏综合征(Down’s syndrome)、连锁于17号染色体的伴帕金森综合征的额颞叶痴呆(Frontotemporal dementia with parkinsonism linked to chromosome17)、格-施-沙病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)、营养不良性肌强直(Myotonic dystrophy)、C型尼曼-皮克病(Niemann-Pick disease type C)、伴发神经原纤维缠结的非关岛型运动神经元病(Non-Guamanian motor neuron disease with neurofibrillary tangles)、皮克病(Pick’s disease)、脑炎后帕金森综合征(Postencephalitic parkinsonism)、朊病毒蛋白脑淀粉样蛋白血管病(Prion protein cerebral amyloid angiopathy)、进行性皮质下神经胶质增生(Progressive subcortical gliosis)、进行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy)、亚急性硬化性全脑炎(Subacute sclerosing panencephalitis)、仅缠结性痴呆(Tangle only dementia)(Lee等人，2001)。尽管tau病具有多样的表型和临床特征，它们都共同存在原纤维/纤丝/纤维形式(例如，扭曲的、直链的或成对的螺旋)的不溶性的、过度磷酸化的tau的神经原纤维缠结(NFT)。

Tau蛋白是由位于17号染色体中的MAPT基因编码的微管相关蛋白，它作为可溶性磷酸化蛋白存在于神经元中，参与稳定化和促进微管的聚合。Tau的异常过度磷酸化(如在神经原纤维缠结中所见)降低tau蛋白的微管结合能力，并抑制它的促进微管组装的能力。

如Pritchard等人(2011)所综述的，针对tau病的治疗策略包括：(i)tau聚集的小分子抑制剂，诸如吩噻嗪化合物亚甲蓝和N3苯并噻唑衍生物，(ii)微管稳定剂，诸如泰素(紫杉醇)，(iii)tau免疫疗法，(iv)自噬活化剂，诸如雷帕霉素，其用于实现不溶性的和病理性的tau原纤维的清除，和(v)抗氧化剂分子，诸如维生素C和E、谷胱甘肽、泛醌和泛醌衍生物MitoQ。

丝状噬菌体是一组结构相关的病毒，其包含环状单链DNA基因组。丝状噬菌体既不是溶解性的也不是致溶解的，并且它们在生产性感染过程中不杀死它们的宿主。感染包含F因子的大肠杆菌(Escherichia coli)的噬菌体统称为Ff噬菌体。这些噬菌体不感染真核细胞，包括哺乳动物细胞。