[发明专利]合成阿戈美拉汀的新方法

说明书

本发明涉及一种工业合成式(I)的阿戈美拉汀(agomelatine)或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的新方法：

阿戈美拉汀或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺具有重要的药理学性能。

它事实上具有如下双重特性，一方面为褪黑激素能系统受体的激动剂且另一方面为5-HT_2C受体的拮抗剂。这些性能为它提供了在中枢神经系统中的活性，并且更尤其是在治疗严重抑郁、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管病变、消化系统病变、由于时差引起的失眠和疲劳、食欲失常和肥胖中的活性。

阿戈美拉汀、其制备及其在治疗学中的用途已经描述于欧洲专利说明书EP0447285和EP1564202中。

鉴于该化合物的药用价值，一直以来重要的是能够使用易于转化成工业规模并且以良好收率和优异纯度提供阿戈美拉汀的有效工业合成方法生产它。

专利说明书EP0447285描述了由7-甲氧基-1-四氢萘酮开始以八步生产阿戈美拉汀。

在专利说明书EP1564202中，申请人开发了一种仅四步的由7-甲氧基-1-四氢萘酮开始的有效得多且可工业化的新合成途径，这使得可以以可高度再现的方式以完好的结晶形式得到阿戈美拉汀。

然而，对新合成途径，尤其是从没有7-甲氧基-1-四氢萘酮昂贵的原料开始的新合成途径的研究当前仍然适当。

本申请人继续其研究并开发了一种由1-(4-甲氧基苯基)-4-戊烯-1-酮和黄原酸酯化合物开始合成阿戈美拉汀的新方法：这些新原料具有的优点是简单且易于以更低成本大量可得。

该合成途径基于并不非常常用但却非常有效的自由基反应的进行。使用连续流反应器将这些反应转化成工业规模是有前景的，因为控制链式反应的增长变得更简单。

此外，该新方法使得可以不要求麻烦的提纯而以可再现方式得到阿戈美拉汀，其纯度可以与其作为药学活性成分的用途相匹配。事实上，阿戈美拉汀因此可以以六步合成，在此期间仅分离中间体中的一种。

更具体而言，本发明涉及一种工业合成式(I)化合物的方法：

该方法的特征在于使式(II)的1-(4-甲氧基苯基)-4-戊烯-1-酮：

在自由基引发剂存在下与式(III)化合物反应：

其中R'和R''可以相同或不同，各自表示线性或支化C₁-C₆烷基或者R'和R''一起形成C₂-C₃亚烷基链，其中由此形成的环可以与苯基稠合，并且Xa表示基团-S-C(S)-OR，其中R表示线性或支化C₁-C₆烷基，

得到式(IV)的加合物：

其中R、R'和R''如上文所定义，

其中可以任选分离式(IV)化合物，

可以任选将式(IV)化合物的胺官能团解保护并转化成乙酰胺官能团，

在自由基引发剂存在下使式(IV)化合物进行环化反应，形成式(V)化合物：

应理解的是基团表示如下所定义的被保护胺官能团：

其中R'和R''如上文所定义，

可以任选将式(V)化合物的胺官能团解保护，

使所述式(V)化合物或者进行还原酯化，然后脱水，或者转化成乙烯基卤，

得到式(VI)化合物：

其中Y表示卤原子(下文称为X)或氢原子，基团如上文所定义，合适的话，即当早先尚未进行所述转化时，将式(VI)化合物的被保护胺官能团转化成乙酰胺官能团，得到式(VI')化合物：

其中Y如上文所定义，

最后使式(VI')化合物进行芳构化反应，得到式(I)化合物，其以固体形式分离。

式(II)化合物对本领域熟练技术人员而言可以借助常规化学反应和/或文献(Pattisson，V.A.等，J.Am.Chem.Soc.1962，84，4295)中所述化学反应得到。

优选的式(III)化合物为：

其中Xa=-S-C(S)-OR如上文所定义。

在优选的Xa基团中，R表示乙基。

在本发明方法中，自由基反应的引发通过热方式进行。优选将反应混合物加热至50-140°C的温度。