[发明专利]智能纳米药物传递系统和制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医用材料和纳米技术领域，特别是涉及一种智能纳米药物传递系统的制备方法。

背景技术

肿瘤是当前严重危害人类健康的主要疾病之一。化学药物是除手术疗法外最重要的治疗手段。目前临床上广泛使用的药物分子进入体内后大多将分布在体内的各个器官，对病变部位的特异性分布很少。对于这些药理作用强烈的抗癌药物而言，其细胞毒性很大，在有效杀伤肿瘤细胞的同时也会破坏正常的组织细胞，因此在治疗过程中也会对正常组织或器官产生很大的毒性，出现严重的毒副反应，治疗剂量下给患者带来极大痛苦。为了提高药物对肿瘤部位的特异性作用，提高药物的治疗效果，科研工作者们提出了靶向药物传递系统的设想，即利用某种对肿瘤部位具有特殊亲和力的纳米材料，将抗肿瘤药物选择性地输送到体内的肿瘤部位，使肿瘤组织的药物达到治疗量以上，同时在正常组织内没有或有极少量的药物，从而降低抗癌药物对正常组织的毒副作用。

近年来报道了一系列具有环境响应性的新型靶向药物系统，它们是通过靶向部位的特殊环境“激活”，将药物可控释放到靶向部位的一类新型药物系统。这一新型靶向药物系统在体内循环系统中能够稳定存在，而在靶部位由于环境的改变，药物系统随即产生响应性，结构或性能上发生变化，通过载体解离，键断裂，降解等方法使药物释放到靶向部位。药物传递系统对药物的靶向释放既可以依赖于对外界环境的某种刺激信号做出相对应的响应；也可以依赖于对肿瘤微环境的因素做出响应。pH响应性靶向药物系统是一类极具应用前景的智能药物传递系统。正常组织的pH值一般为7.4，而肿瘤组织的环境略呈酸性，约为5.7-7.2。因此可以利用这两种环境pH的微弱变化设计智能药物载体，实现药物对肿瘤的靶向传递与释放。另一方面，肿瘤细胞中的内涵体和溶酶体具有更强的酸性环境，如肿瘤细胞中早期内涵体的pH值在5.4-6.0左右，而晚期内涵体的pH值一般在5.0左右、溶酶体的pH值在4.0～5.0。利用这一特点可以设计适宜的智能药物载体实现药物在特定细胞器的释放，大大增加药物在作用部位(如细胞质和细胞核)中的浓度，克服肿瘤的耐药性。因此pH响应性智能纳米药物载体在药物传递和释放领域的应用可以极大提高肿瘤治疗的有效性。

诱导分化治疗作为肿瘤治疗的一个新策略已经成为现在肿瘤治疗研究的新领域。在其发展过程中还有许多亟待解决的问题，如现有的诱导分化剂存在着毒副作用大、诱导分化能力较低等诸多弊端。以临床应用最为广泛的ATRA为例，其副反应主要有维甲酸综合症、高白细胞综合症、高颅内压综合症、高组胺综合症等。因此，如何选择合适的药物载体将诱导分化药物安全、高效地靶向到肿瘤组织是一个亟待解决的问题。可以预计，pH响应性智能纳米药物载体在肿瘤的诱导分化治疗上同样会发挥巨大的作用。

目前对pH响应性智能药物载体的设计中常采用具有可发生质子化的弱碱性或弱酸性聚合物制成聚合物胶束，当pH发生改变时，聚合物的离子化状态发生改变，使药物从胶束中释放出来。但是，研究中常用的聚合物常具有很高的分子量，进入体内后不易被排出。而低分子量化合物则更具有相对安全、生物相容性良好等特性，将是药物缓释系统的一个非常有用的补充。因此开发出由相对较小分子量的物质构成的胶束作为药物载体会有更好的应用前景。

聚酰胺-胺型树枝状大分子(polyamidoamine，PAMAM)是研究较为广泛和成熟的一种树枝状大分子。3代以下的PAMAM分子量较小，容易被人体代谢，且细胞毒性很小，这些优点为其作为药物载体提供了得天独厚的条件。研究表明，低代聚酰胺-胺型树枝状大分子经修饰后可以形成胶束作为药物载体，提高药物的作用效果。但此胶束的靶向能力不强。

发明内容

本发明的目的是解决由低代树枝状大分子不能制备具有pH响应性的智能纳米药物载体的问题，提供一种智能纳米药物传递系统的制备方法及其应用。

本发明提供的具有pH响应性的智能纳米药物传递系统，包括纳米药物载体和包封于载体中的药物；所述的纳米药物载体是由如下(a)和(b)两部分组成的：(a)树枝状大分子，所述的树枝状大分子是聚酰胺-胺型树枝状大分子，或胆酸修饰的树枝状大分子，所述的胆酸修饰的树枝状大分子是含胆酸端基的聚酰胺-胺型树枝状大分子；(b)连接在(a)中所述树枝状大分子上的分子配基，所述的分子配基是柠康酸或3，4，5，6-四氢苯酸。

所述的聚酰胺-胺型树枝状大分子是1-3代的聚酰胺-胺型树枝状大分子和含胆酸端基的聚酰胺-胺型树枝状大分子。

分子配基与树枝状大分子的摩尔比是1∶1-8∶1。