[发明专利]一种4,4'-二取代二苯甲酮类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言涉及一种4，4′-二取代二苯甲酮类化合物、制备方法、生物活性及其用途。 

背景技术

随着对类风湿性关节炎以及癌症等疾病的深入研究，细胞信号转导在药物研究中所起的作用日趋重要。新型抗炎药均侧重于设计小分子化合物作用于各种通道，从而使其对靶点的作用具有更高的选择性。AP-1蛋白作为转录因子在细胞信号转导中起着决定性的作用。由于AP-1的活性能有力的被血小板源生长因子(PDGF)激活，所以包括c-Fos、c-Jun成员在内的AP-1蛋白家族在细胞增长中扮演着重要的角色，已研究确定DNA序列5-TGAGTCA-3′是AP-1结合位点。另外，AP-1与细胞变异、免疫和炎症因子的响应都有关，这就意味着AP-1蛋白会牵连出各种疾病。所以基于AP-1-DNA复合体设计与合成的3D药效小分子并对其进行三维结构的改变，例如改变化合物的刚性、疏水性、亲水性等得到的一系列AP-1抑制剂对于治疗包括类风湿性关节炎、癌症在内的各种重要疾病是非常有意义的。如今年刚报道的抗癌药2-噻唑-3H-喹唑啉-4-酮衍生物作用于NF-kB和AP-1等多种通道，其对癌症的治疗起着关键性作用。 

综上所述，通过对已发现作用于AP-1蛋白的先导化合物二苯甲酮衍生物的三维结构进行改造修饰并加以合成，在进行药效研究，从而评估并加以确定作用于AP-1蛋白的三维活性位点，进而设计出选择性更高活性更强的药物小分子。另外通过对活性位点的改变设计可以探索出真正作用于AP-1蛋白的分子必需模型，在其必需基团上加以改造可以筛选出更具苗头的临床药物分子。 

NDM-1是一种新型金属-β-内酰胺酶，是2010年8月根据患者可能在 印度新德里感染将其命名为新德里金属-β-内酰胺酶(New Delhi metallo-β-lactamase-1)。新型金属-β-内酰胺酶携带的NDM-1基因在质粒上，带有NDM-1基因的细菌对耐药革兰阴性菌显示了强大的抗菌作用，目前除了抗生素多粘菌素、替加环素外几乎对其他所有的抗生素都会产生耐药性。携带有NDM-1基因的细菌主要引起尿路、肺部、伤口、血流和导管等相关感染，发现不到一个月在全世界各个国家都有病例感染的报道，故而引起了人们广泛关注，因此开发抑制NDM-1活性的药物至关重要。 

根据核糖与蛋白序列划分，NDM-1分属B型，其为一种金属酶，它的活性部位为金属离子，所以必须依赖二价金属阳离子Zn+来发生催化活性。本发明通过高通量药物筛选发现处于临床二期的抗风湿性关节炎T-5224的先导化合物式I化合物对NDM-1具有一定的抑制作用，并且表现出了良好的蛋白抑制作用及生物抑制活性，这将对近年来频频出现的NDM-1感染的患者带来了福音。深入研究可研制出新型母核的NDM-1抑制剂，用于预防或者治疗超级细菌感染，如尿路、肺部、伤口感染。 

发明内容

本发明对已进入临床三期的化合物T-5224的先导化合物式I化合物进行高通量筛选，药理活性结果表明，该化合物对NDM-1蛋白具有明显的抑制作用，其可以用于预防或者治疗超级细菌感染，如尿路、肺部感染。 

本发明提供了一种4，4′-二取代二苯甲酮类似物，其化学名称为3-(2-异丁氧基-5-(4-异丁氧苯甲酰基)苯基)丙酸，具有下列式I所示的结构，因而在下文中有时简称为式I化合物： 

本发明提供了上述式I化合物的制备方法，包括下列步骤： 

步骤a.使式II化合物 

经过第一步二氧化锰氧化反应成醛和进一步亚氯酸钠氧化反应生成式III化合物 

步骤b.式III化合物在路易斯酸五氧化二磷和甲磺酸条件下与苯基异丁基醚进行付克酰基化反应生成式IV化合物 

步骤c.式IV化合物在甲醇钠条件下进行内酯开环反应生成式V化合物 

步骤d.式V化合物用5％Pd/C在甲酸钠和乙酸作用下进行双键的还原反应生成式VI化合物 

步骤e.式VI化合物在弱碱环境下进行Williamson反应生成醚VII 

步骤f.式VII化合物在NaOH-甲醇系统中进行水解反应生成式I化合物。 

本发明提供了式I化合物在预防或者治疗NDM-1感染疾病中的应用。式I化合物能够显著抑制NDM-1蛋白的生长和活性，从而可以预防或者治疗NDM-1感染疾病。