[发明专利]多羟基苯并吡喃酮类化合物的合成及其抗肿瘤作用

说明书

技术领域

本发明涉及多羟基苯并吡喃酮类化合物及其盐或前药，以及含有这类化合物的药物组合物，它们在用于制备预防和/或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。

背景技术

雌激素是与人体中许多关键生理功能有关的一组激素。雌激素的功能包括促进女性性器官发育、为怀孕时的乳腺和子宫以及分娩后的母乳喂养做好充分准备。雌激素在维持适当的心血管功能及骨密度方面也起着重要的作用。众所周知，雌激素可以刺激细胞增殖，由此可能增加女性患上癌症的危险，特别是乳腺癌与子宫癌。

雌激素通过与靶细胞中的雌激素受体相结合来调节细胞功能。在人体细胞中已发现两种雌激素受体(ERs)，ER-α和ER-β。他们具有相似的蛋白质结构，每种均拥有三个独立却相互作用的功能结构域：N末端结构域(A/B结构域)、中段DNA结合结构域(C结构域)以及C末端配体结合结构域(D/E/F结构域)。N末端结构域具有非配体依赖性激活功能(AF-1)，可与共激活因子相互作用，在缺乏配体情况下转录激活靶基因。DNA结合结构域在受体二聚化以及与特定DNA序列结合方面具有重要作用。C末端配体结合域可介导配体结合并具有配体依赖性转录激活功能(AF-2)，可在配体存在时激活基因转录。

全长的ER-α是分子量为66kDa的蛋白，被称为ER-α66。ER-α66包含全部三种功能结构域。后来人们又发现了ER-α66的剪接变异体，将其命名为ER-α46。ER-α46的分子量约为46kDa，其缺少hER-α66的N末端AF-1结构域。最近又发现了一个新的36kDa的ER-α变异体，ER-α36。它缺少ER-α66的N末端AF-1结构域及C端AF-2结构域(参见wang等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.336,1023-1027,(2005))。

通常认为ER-α66通过转录激活其靶基因来介导雌激素刺激的细胞增殖。雌激素与ER-α66的结合可激活ER-α66的转录激活结构域，从而刺激下游靶基因的表达，并最终导致细胞增殖。ER-α46被证明可介导由膜启动且受雌激素刺激的快速NO合成(参见Li等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100:4807-4812,(2003))。并且人们也发现缺失AF-1结构域的ER-α46会抑制ER-α66的AF-1活性(参见Flouriot,G.，EMBO,19,4688-4700,(2000))。由于ER-α36缺失AF-1和AF-2转录激活结构域，可将其作为显性负面抑制剂来抑制ER-α和ER-β的AF-1和AF-2功能。另外，ER-α36主要分布在细胞膜上，并且介导膜引发的促有丝分裂雌激素信号的传导，所述雌激素信号传导刺激细胞增殖。(参见wang等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.336,1023-1027,(2005)；wang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103:9063-9068,(2006))。

深入研究表明，雌激素信号是通过传统的细胞核转录激活通路与非传统的膜启动的信号传导通路来进行介导。ER-α66和ER-α46似乎主要在细胞核内起作用，而ER-α36似乎主要通过在细胞核外起作用。

另据显示，ER-α36缺少原始ER-α66带有的配体结合结构域的螺旋8-12，这完全改变了ER-α36配体结合的特异性。因此，ER-α36可能与ER-α66和ER-β结合不同的配体。

由于与雌激素受体相关的疾病仍然影响着许多人，目前急需找到一种新型的，用于预防和/或治疗这些相关疾病的化合物及其药物组合物。

发明内容

本发明提供了可用于调控新型雌激素受体ER-α36的功能的一类多羟基苯并吡喃酮类化合物及其盐或前药，以及含该类化合物的药物组合物，如式(I)所示：

其中：

R¹可选自氢，(C₁-C₆)烷基，含有一个或多个卤原子取代的(C₁-C₆)烷基；