[发明专利]一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法

说明书

技术领域

本发明属于甾体激素类药物的中间体的生产技术领域，具体涉及一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法。

背景技术

醋酸妊娠双烯醇酮酯的化学名称为3β-羟基-孕甾-5（6），16（17）-双烯-20-酮醋酸酯，分子式为C₂₃H₃₂O₃，属于典型的甾体化合物。醋酸妊娠双烯醇酮酯是合成甾体激素类药物的重要中间体，以其为原料可生产甾体抗炎药、避孕药和性激素类药物等。目前醋酸妊娠双烯醇酮酯的工业生产主要是对从天然资源中分离得到的甾类化合物进行半合成而得，其中薯蓣皂素是合成醋酸妊娠双烯醇酮酯的主要原料。作为薯蓣皂素的生产大国，我国目前生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的工艺大多是以薯蓣皂素为原料，加入冰醋酸和醋酸酐混合后加热使薯蓣皂素开环；然后在开环后的物料中加入三氧化铬、铬酸钠和醋酸氧化水解生成以醋酸妊娠双烯醇酮酯为主的化合物；再用环己烷进行萃取浓缩得到醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品；最后对醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品进行精制。采用该工艺得到的醋酸妊娠双烯醇酮酯的纯度在95％以上，收率在65％左右。

由于前期的开环、氧化、水解、萃取工艺经过几十年的不断改进已经非常成熟，且收率稳定，因此萃取工序之后的精制工艺就成为影响产品质量和收率的关键。传统的精制工艺常采用乙醇作为精制溶剂，该工艺所得的醋酸妊娠双烯醇酮酯的产品收率可达65％～75％，但纯度只能达到98％～98.5％；若采用甲醇代替乙醇作为精制溶剂，产品纯度可达98.5％～98.7％，但所制得的产品呈黄色，外观很差，严重影响销售价格；若采用乙酸乙酯取代乙醇作为精制溶剂，产品纯度可达98.5％～98.7％，但产品收率显著下降至55％～60％；也就是说，现有技术中存在不能得到同时满足纯度高、收率高、外观优良的醋酸妊娠双烯醇酮酯产品的问题。

中国专利：专利公开号为CN101712712A，公开日为2010年5月26日的发明专利公开了一种多级过滤重结晶生产双烯醇酮醋酸酯的方法，该方法以薯蓣皂素为原料，首先经开环、氧化、水解、环己烷提取工艺得到环己烷提取液，然后将该环己烷提取液经两级以上过滤后浓缩至干得到固体物质，其次向该固体物质中加入乙醇，加热回流后冷却重结晶、离心得到双烯醇酮醋酸酯粗品，再向双烯醇酮醋酸酯粗品中加入乙醇，加热回流后冷却重结晶、离心过滤，得到的滤饼即为双烯醇酮醋酸酯精品，最后将所得滤液回收套用。虽然按该方法制得的双烯醇酮醋酸酯产品的纯度达到99％以上，收率在66％以上，但仍有以下缺陷：

在该发明方法中仍然选用乙醇作为精制溶剂，由于采用乙醇作为精制溶剂得到的双烯醇酮醋酸酯产品的纯度不高，为显著提高双烯醇酮醋酸酯产品的纯度和收率，该发明方法采用了两次加热回流、冷却结晶和离心操作，即先后进行两次精制工艺，并将最后的离心过滤步骤中所得的滤液继续回收套用，这样就使得操作过程变得复杂，生产成本更高，花费的时间也更长。

发明内容

针对以上技术存在的操作过程复杂、花费时间长、生产成本高的问题，本发明提供了一种操作简单、花费时间短、生产成本较低的用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法。

为实现以上目的，本发明提供了以下技术方案：一种用混合溶剂生产醋酸妊娠双烯醇酮酯的方法，该方法依次包括开环工艺、氧化工艺、水解工艺、萃取浓缩工艺与精制工艺，所述开环工艺采用的原料包括薯蓣皂素，所述萃取浓缩工艺的产品为醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品，所述精制工艺采用的原料包括醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品，且精制工艺依次包括加热回流步骤、冷却重结晶步骤与分离干燥步骤；

所述加热回流步骤为：先向所述醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品中加入混合溶剂以形成混合体系，再对所述混合体系进行加热、回流操作，回流操作结束后，所述加热回流步骤结束，所述加热回流步骤的产品为回流体系；

所述混合溶剂的组成成分为二氯甲烷与醇类，且醇类为甲醇、乙醇或丙醇。

所述混合溶剂中二氯甲烷与醇类的体积比为1∶1～7。

所述混合溶剂中二氯甲烷与醇类的体积比为1∶4。

所述加热回流步骤中：所述醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品与混合溶剂的质量体积比g∶mL为1∶0.5～3.5。

所述加热回流步骤为：先向所述醋酸妊娠双烯醇酮酯粗产品中加入混合溶剂以形成混合体系，再将所述混合体系以1～2℃/分钟的速度加热至60～80℃，然后在该温度下回流10～60分钟，回流操作结束后，所述加热回流步骤结束，所述加热回流步骤的产品为回流体系。