[发明专利]一种新颖的10-羟基喜树碱20位衍生物制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于新化合物制备方法领域，尤其是一种新颖的10-羟基喜树碱20位衍生物制备方法及其在抗肿瘤药物中的应用。 

背景技术

据世界卫生组织估计，全世界每年约有500万人因患各种恶性肿瘤而死亡，仅美国每年诊断出130万例癌症。癌症已成为严重危害人类生命健康、且难以治愈的疾病之一。喜树碱(CPT)是一种来源于植物的抗癌药物，从中国中南、西南分布的喜树中提取得到。早期的生物试验表明，天然喜树碱具有明显的抗肿瘤活性，尤其对消化道、白血病、膀胱癌等具有显著的治疗效果。 

喜树碱及其衍生物是高效的拓扑异构酶I的抑制剂。其抗肿瘤机理是通过稳定拓扑异构酶I-DNA的复合物，影响DNA的复制来实现的。内酯环形式的喜树碱作用于拓扑异构酶I-DNA复合物的结合位点，形成稳定的CPT-DNA-Topol三元复合物，使DNA断裂。在细胞周期的S期，DNA复制叉遇到三元复合物形成的路障，抑制了DNA的合成，最终导致细胞在s周期的凋亡。 

其中抗癌药10-羟基喜树碱在中国已被批准上市。但是临床用药10-羟基喜树碱是未经修饰的天然产物，毒性较大，抗肿瘤活性较低，因而在临床应用中受到了限制。对抗癌药10-羟基喜树碱进行结构修饰研究，进一步开发出疗效更为优良的衍生物将具有重要意义。为提高药物的治疗效果，降低毒副作用，适应制剂要求，方便应用，本文保持抗癌药10-羟基喜树碱的基本结构，既不破坏其内醋环，又改善其水溶性，仅在某些功能基上作一定的化学结构改变。选择恰当的结构改变，使在生理条件下，能释放母体药物，并根据机体组织有酶、受体、pH等条件的差异，使母体药物释放有差异，而达到下述目的：改善药物的转运与代谢过程，提高生物利用度；改善药物理化性质；有利于药物与受体或酶的相互作用，引起相应的生物化学和生物物理的转变。最终开发出具有广阔市场前景的新药，造福于人类。 

发明内容

本发明的目的在于提供10-羟基喜树碱20位衍生物及其制备方法及其应用，本发明具有操作简单、反应条件温和、合成路线短、收率较高、成本低等优点。 

本发明的目的通过以下技术方案实现的： 

10-羟基喜树碱20位衍生物，其特征在于：衍生物的结构通式如下： 

其中R₁为H、低级烷基或含取代基的低级烷基。 

其中R₂为H，甲基或乙基。 

本发明特别化合物包括 

1.10-[20-(甘氨酸)氨基甲酸酯]-喜树碱 

2.10-[20-(甘氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 

3.10-[20-(甘氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 

4.10-[20-(丙氨酸)氨基甲酸酯]-喜树碱 

5.10-[20-(丙氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 

6.10-[20-(丙氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 

7.10-[20-(亮氨酸)氨基甲酸酯]-喜树碱 

8.10-[20-(亮氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 

9.10-[20-(亮氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 

10.10-[20-(异亮氨酸)氨基甲酸酯]喜树碱 

11.10-[20-(异亮氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 

12.10-[20-(异亮氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 

13.10-[20-(缬氨酸)氨基甲酸酯]-喜树碱 

14.10-[20-(缬氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 

15.10-[20-(缬氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 

16.10-[20-(甲硫氨酸)氨基甲酸酯]-喜树碱 

17.10-[20-(甲硫氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 

18.10-[20-(甲硫氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 

19.10-[20-(丝氨酸)氨基甲酸酯]-喜树碱 

20.10-[20-(丝氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 

21.10-[20-(丝氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 

22.10-[20-(苏氨酸)氨基甲酸酯]-喜树碱 

23.10-[20-(苏氨酸甲酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 

24.10-[20-(苏氨酸乙酯)氨基甲酸酯]-喜树碱 

25.10-[20-(半胱氨酸)氨基甲酸酯]-喜树碱