[发明专利]一种手性N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，具体涉及了一种重要医药中间体手性N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的生产方法。

背景技术

手性N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺是生产手性药物利奈唑胺和利伐沙班的关键中间体，利奈唑胺在治疗耐多种药物的革兰阳性菌和结核杆菌感染方面显示出较好的前景，有望成为继磺胺类、喹诺酮类之后又一大类新型的合成抗菌药；而利伐沙班是临床上安全、有效的口服抗凝药物，市场前景广泛。手性N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的光学纯度对这两个药物的品质至关重要，因此如何生产高光学纯度的N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺愈来愈受到人们的高度重视，对此已经报道的合成路线主要有：

1.美国专利(US2004087802A1)报道了利用邻苯二甲酰亚胺钾和S-环氧氯丙烷为原料，在醇溶液中，季铵盐为催化剂，一步法合成S-N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺。

2.欧洲专利(EP1403267A1)和Der Pharma Chemica，2011，3(5)：168-175报道了利用邻苯二甲酰亚胺和手性环氧氯丙烷为原料，在碳酸钠/碳酸钾作用下获得开环中间体，后者在叔丁醇钾作用下环化得到手性N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺。

使用方法(1)和(2)，均能够较高产率获得手性N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺，但由于反应过程中不可避免产生部分消旋化现象，产品的光学纯度一般为98％，不能够充分满足药物生产的需求。

鉴于高光学纯度手性N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺有着良好的药学价值和市场前景，寻找一种方便且易于控制成本的合成方法来实现手性N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺工业化生产，并且产品的光学纯度在99％以上，具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于研究、解决目前现有生产技术中的不足之处，提供一种操作简便，成本较低，收率较高，污染较小，适于工业化生产的高光学纯度N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺的制备方法。

在系统研究现有主要制备方法基础上，为解决存在的技术问题，本发明所采用的手性N-环氧丙基邻苯二甲酰亚胺合成路线如下：

本发明中，首先以手性环氧氯丙烷(1)为起始原料，制备得到手性1-氨基-3-氯-2-丙醇盐(化合物2)，所使用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、甲苯、四氢呋喃、DMF、DMSO；所使用的芳香醛是以下物质中的至少一种：苯甲醛、4-氯苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-甲基苯甲醛、1-萘甲醛、2-萘甲醛；所使用的酸是以下物质中的至少一种：盐酸、硫酸、磷酸、高氯酸。

将上述合成的化合物(2)，在合适的温度、溶剂和碱作用下，和邻苯二甲酸酐反应得到的化合物(3)，所使用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、甲苯、氯苯、二甲苯、四氢萘、十氢萘、DMF、DMSO；所使用的碱是以下物质中的一种或者多种：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化镁、氧化锌、乙醇钠、甲醇钠。

将上述合成的化合物(3)，在0-80℃温度范围、合适溶剂和催化剂作用下环化得化合物(4)，所使用的碱是以下物质中的一种或者多种：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氧化镁、氧化锌、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾；所采用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、DMF、DMSO。

本发明的优点是：目标产物的光学纯度高(ee 99％以上)，操作简便，成本较低，收率高，污染较小，适于工业化生产，并能够适合多数相关企业进行生产。

具体实施方式

下面的实施例可使本专业技术人员可全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明：

实施例1

步骤1S-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐的制备

在10升反应釜中加入1千克苯甲醛、850克S-环氧氯丙烷和2.5升乙醇，搅拌均匀后，慢慢滴加1千克浓氨水；滴加完毕，反应体系保温30℃搅拌约15小时。气相检测S-环氧氯丙烷反应完全，减压浓缩除去乙醇，加入3千克18％盐酸，升温40℃搅拌4小时，冷却至室温，乙酸乙酯萃取两次，减压浓缩除去约三分之二水，慢慢加入1升乙醇，慢速搅拌下逐步冷却至0℃，使析晶完全，抽滤，冰乙醇快速洗涤两次，干燥，得白色产品1.2千克，收率90％，熔点132-138℃。

步骤22-((S)-3-氯-2-羟基丙基)异二氢吲哚-1，3-二酮的制备