[发明专利]作为BLK、FLT3抑制剂的蝶啶酮衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及到蝶啶酮类化合物的合成及其在药物化学及药物治疗学领域的应用，具体地说，涉及到不同取代基的蝶啶酮类化合物在制备肿瘤、免疫性疾病的药物中的应用。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase)是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白特定氨基酸残基上的蛋白，在细胞内信号转导通路中占有非常重要的地位，并且调节着细胞生长、分化、死亡等一系列生理过程。已有资料表明，超过50%的原癌基因及其产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将导致细胞生命周期的紊乱，进而导致肿瘤的发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的转移、化疗抗性等密切相关。

B淋巴细胞酪氨酸激酶（B lymphocyte tyrosine kinase，BLK）属于非受体型酪氨酸激酶，与c-Src、Fyn、Lck、c-Yes、Fgr、Hck、Lyn等同归入Src家族。BLK主要表达于B淋巴细胞系中，在除浆细胞期之外的B淋巴细胞发育全过程中都有BLK的表达。BLK与B淋巴细胞受体（BCR）信号转导下游有关（Molecular BiologyReports，2011，38，4445-4453），并对前B淋巴细胞受体的相关功能有影响（Journalof Experimental Medicine，2003，198，1863-1873），因此，BLK影响B淋巴细胞的分化和增值。在鼠B细胞系、T细胞系中表达组成性激活的BLK将分别导致B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤的发生（Proceedings of the National Academy of Sciences，1998，95，7351-7356）。更重要的是，人类皮肤T细胞淋巴瘤（Cutaneous T-celllymphomas，CTCL）中存在BLK的异位表达（Blood，2009，113，5896-5904），预示着BLK可作为潜在的抗肿瘤药物靶标。此外，BLK基因多态性与系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）等自身免疫性疾病的发病密切相关(The New England Journal of Medicine，2008，358，900-909)，诱导B细胞的凋亡可有效治疗上述疾病(Nat Reviews Immunology，2006，6，394-403)。

FMS样酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3，FLT3）属于III型受体酪氨酸激酶家族，FLT3在造血细胞的增殖、分化及凋亡过程中起着重要作用（Oncogene，1993，8，815-822）。FLT3与FLT3配体结合之后，激活多个下游信号通路，包括STAT5、Ras/MAPK及PI3K/AKT通路。在大约三分之一的急性髓细胞白血病（acutemyeloid leukemia，AML）患者中存在FLT3突变（Blood，2002，100，1532-1542），包括近膜结构域14和（或）15号外显子的内部串联重复序列（FLT3-ITD）突变、酪氨酸激酶结构域的激活环中氨基酸的缺失或插入（FLT3-TKD）突变。此外，在急性白血病病例中存在FLT3高表达现象(Blood，2004，103，1901)，FLT3的过表达、FLT3-ITD突变及FLT3-TKD突变均会导致AML患者预后不良。因此，FLT3成为AML治疗的重要靶标。到目前为止，尚无FLT3抑制剂被批准用于临床使用，众多处于临床试验阶段的FLT3抑制剂的临床效果仍不够理想。

因此，提高小分子激酶抑制剂临床有效率正成为当前抗肿瘤靶向药物研发的热点，最有前景的策略即为，开发同时靶向多个与疾病（肿瘤）发生相关的激酶的多靶点抑制剂。

发明内容

本发明提供的蝶啶酮类化合物，具有很高的抑制B淋巴细胞激酶、FMS样酪氨酸激酶3活性，可用于治疗肿瘤、免疫性疾病药物的开发。

本发明所述蝶啶酮类化合物具有通式I所示结构：

式中，

A和B为带各种取代基的苯环或五元或六元杂环；

C选自如下所示的任一基团：

其中，X选自O、S和Se；R¹为氢、卤素原子、C1-C6烷氧基（例如甲氧基、乙氧基等）、任选取代的C₁-C₆烷基（例如卤素取代的烷基）、任选取代的芳基（例如卤素取代的芳基）或任选取代的芳烷基（例如芳基甲基）；