[发明专利]Tubacin的新用途

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技术领域

本发明涉及Tubacin的新用途。

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阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)，又称老年性痴呆，是一种中枢神经系统原发性退行性变性疾病，主要临床相为痴呆综合症。该病发生徐缓，病程呈进行性，其发病率随年龄的增长而升高。

据西方国家统计，AD在65岁以上老年人中的患病率为5%-8%，大约每增加10岁患病率就增加一倍(75岁以上为10%，85岁以上为25%)。我国关于AD的流行病学研究结果显示，AD在我国老年人中的发病率和西方国家及日本、韩国的统计数据很接近，大概为5.9%左右。根据2008年的人口统计数据，我国65岁以上的老年人比例已达到了8.3%，而且还在继续增加(数据来源于国家统计局《中国人口现状》http://www.gov.cn/test/2005-07/26/content_17363.htm)。根据这个比例推算，目前我国AD患者可能已经超过了500万人。由于我国人口逐渐进入老龄化，老年病防治就成为了迫切需要解决的问题。在西方国家，AD已是继心血管疾病、肿瘤、中风之后第四位死亡原因，也是花费最多的疾病。由于AD患者后期生活不能自理，常有严重认知功能障碍和精神神经症状，给家庭及社会带来严重负担，由此带来的社会问题、经济问题、家庭问题以及公共卫生问题越来越严重。因此，AD已经成为了各国政府、公众以及科研人员关注的焦点。

AD患者的主要病理性特征：(1)大脑皮层出现弥漫性萎缩，以颞叶、顶叶和前额叶最为明显，大量神经元空泡化丢失，突触减少(健康人的大脑见图1A1，AD患者的大脑见图1A2)；(2)海马和大脑皮层等细胞外出现淀粉样蛋白沉淀(Amyloid plaque,Aβ)，又称老年斑(Senile plaques,SPs)(见图1B1和图1B2)；(3)细胞内出现由成对的螺旋状纤维构成的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)(见图1C1和图1C2)。NFTs主要由过度磷酸化Tau形成的成对的螺旋状纤维(paired helicalfilaments,PHFs)构成。

Tau蛋白是一种微管结合蛋白,主要在中枢和周围神经系统表达，在神经元的轴突中富集。早在上世纪八十年代，就有研究发现过度磷酸化的、不可溶的纤维化Tau是神经纤维缠结NFTs的主要成分，是AD的典型病理特征之一。Tau蛋白从结构上可以被分成四个结构域：N端突出结构域(projection domain)，脯氨酸富集区(proline-richregion)，微管结合区(MT binding domain,MBD)和C端区域。在成人大脑中，N端和MBD结构域通过mRNA可变剪接可以产生6种Tau异构体。Tau异构体就是根据N端外显子(称为N)和微管结合重复(称为R)的数目来命名的。Tau的主要功能是通过MBD结构域结合并稳定微管，对于轴突的正常运输和神经元的正常生长发育都起着重要作用。Tau的微管结合区域还可以结合并抑制组蛋白去乙酰化酶-6(HDAC6)的酶活。此外，Tau蛋白可以通过N端突出结构域和C端来结合微管外侧，并调控微管之间的空隙。Tau的N端还能与细胞膜相互作用。Tau的脯氨酸富集结构域可以结合含有SH3结构域的蛋白，如酪氨酸激酶Fyn，从而介导Aβ诱导的神经毒性。Tau蛋白还有很多其他的结合对象，包括信号分子，细胞骨架组分和脂类，提示Tau是一个多功能蛋白。在生理和病理情况下，Tau蛋白都会发生一系列复杂的翻译后修饰。例如，在胎儿发育和冬眠过程中Tau都会被正常的磷酸化。而在AD中，Tau的很多丝氨酸/苏氨酸位点都会被过度磷酸化。