[发明专利]用于加强使用针对表皮生长因子受体的抗体的疗法的效果的治疗组合物

说明书

本申请是申请号为200780036290.3、申请日为2007年9月27日、发明名称为“用于加强使用针对表皮生长因子受体的抗体的疗法的效果的治疗组合物”的中国发明专利申请的分案申请。 

发明领域

本发明涉及生物技术领域，特别是特异的癌症免疫疗法。本发明基于针对表皮生长因子受体的单克隆抗体（抗-EGFR Mab）和I型干扰素（IFN）的联合使用对于转移生长的协同效应。因此，本发明提供了这样的治疗工具，其克服了针对EGFR的单一疗法的局限性。 

现有技术

抗-EGFR单克隆抗体 

EGFR及其配体在正常组织中表达，除了造血细胞外（Carpenter G.Annu Rev Biochem 1987；56:881-914）。已在许多种人上皮肿瘤中检测到这些蛋白质的过表达（Salomon DS等人，Crit Rev Oncol Hematol1995；19:183-232）。临床前研究已证实，EGFR-配体自分泌和旁分泌环调节肿瘤细胞的增殖和形成转移的能力（Verbeek BS等人，FEBSLett 1998；425:145-50；O-Charoenrat P等人，Int J Cancer 2000；86:307-17；Radinsky R等人，Clin 20 Cancer Res 1995；1:19-31）。因此，有效且选择性的EGFR拮抗剂目前正在临床试验中（Pal SK，Pegram M.Anticancer Drugs 2005；16:483-94）。 

当前，临床开发中最成功的疗法是嵌合Mab IMC-C225/西妥昔单 抗。西妥昔单抗与受体的细胞外结构域的亚结构域III结合，与配体竞争，并通过影响受体二聚化而阻断受体的活化。此外，西妥昔单抗诱导EGFR的内在化和降解（Shiqing L等人，Cancer Cell 2005；7：301-11）。此外，Naramura等人证实，西妥昔单抗可以通过激活患者外周血单核细胞来诱导抗体依赖性细胞毒性（ADCC），这暗示这种机制可能促成这种抗-EGFR Mab的抗肿瘤活性（Naramura M等人，Cancer Immunol Immunother 1993；37：343-9）。使用西妥昔单抗的临床前研究已使得过表达EGFR的人异种移植肿瘤完全消退（Goldstein J等人，J Immunol 1997；158:872-9）。 

在具有晚期表达EGFR的实体瘤的患者中进行的I期临床试验已证实，西妥昔单抗是被良好耐受的（Robert F等人，J Clin Oncol 2001；19:3234-43；Baselga J等人，J Clin Oncol 2000；18:904-14；Shin DM等人，Clin Cancer Res 2001；7：1204-13）。可归因于西妥昔单抗的最临床相关的不利事件是过敏反应和皮肤毒性（Shin DM等人，ClinCancer Res 2001；7：1204-13）。近来，西妥昔单抗已被美国食品和药物管理局（FDA）的批准用于治疗具有可检测的EGFR表达的晚期结肠直肠癌患者，以单一疗法或与伊立替康相联合（ImClone Systems，Erbitux（Cetuximab）.US Prescribing IFNormation.ImClone System，2004）。此外，西妥昔单抗的广泛的II和III期临床测试已在胰腺癌患者（Xiong HQ等人，J Clin Oncol 2004；22:2610-6）、非小细胞肺癌（NSCLC）患者（Lynch TJ等人，Proc Am Soc Clin Oncol 2004；RosellR等人，Proc.Am.Soc Clin.Oncol.2004）以及头与颈鳞状细胞癌（SCCHN）患者（Bonner JA等人，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.2004）中继续进行。