[发明专利]用于预测化合物活性的两级拟合QSAR模型的构建方法

权利要求书

1.用于预测化合物活性的两级拟合QSAR模型的构建方法，其特征在于包括以下步骤：

1）取若干个具有相同骨架的化合物作为训练集，将训练集化合物划分取代基，并叠合训练集化合物；

2）根据训练集化合物的结构与活性，采用线性回归法计算各取代基产生的局部生理作用，建立前级拟合模型；

3）根据训练集化合物的活性与步骤2）计算得到的局部生理作用，采用神经网络法计算出化合物的整体生物活性，建立后级拟合模型；

4）将前级拟合模型和后级拟合模型结合，构建成前后两级QSAR模型。

2.根据权利要求1所述的用于预测化合物活性的两级拟合QSAR模型的构建方法，其特征在于：步骤2）所述训练集化合物的活性为抑制浓度或抑制率。

3.根据权利要求2所述的用于预测化合物活性的两级拟合QSAR模型的构建方法，其特征在于：步骤1）具体如下：

对于已有的化合物，针对特定检验体系进行生物学活性的数据采集，数据指标采用抑制浓度或抑制率的负对数形式，以此作为训练集样本；使用Sybyl分析软件检验化合物的二维结构，对通过检验的化合物生成其三维结构；随后，进一步划分化合物的取代基，并进行优化；最后，基于取代基划分，并采用Topomer叠合技术对以上化合物三维结构进行叠合。

4.根据权利要求3任一项所述的用于预测化合物活性的两级拟合QSAR模型的构建方法，其特征在于：步骤2）具体如下：

用探针扫描叠合的训练集化合物周围的分子场，计算MSA、CoMFA或者CoMSIA分子场，对分子场信息进行挑选后，与训练集化合物的实验活性进行线性回归，获得构效关系的前级拟合模型。

5.根据权利要求4任一项所述的用于预测化合物活性的两级拟合QSAR模型的构建方法，其特征在于：步骤3）具体如下：

将步骤2）计算得到的局部生理作用，与训练集化合物的活性进行归一化，得到归一化值，通过神经网络模型去归一化，计算出化合物的整体生物活性，获得后级拟合模型。

6.根据权利要求1-5任一项所述的用于预测化合物活性的两级拟合QSAR模型的构建方法，其特征在于：所述训练集化合物为具有p38激酶抑制率的吡唑类化合物。

7.根据权利要求1-5任一项所述的用于预测化合物活性的两级拟合QSAR模型的构建方法，其特征在于：所述训练集化合物的样本量至少有30个。

8.根据权利要求1-5任一项所述的用于预测化合物活性的两级拟合QSAR模型的构建方法，其特征在于：所述训练集化合物划分的取代基至少有2个，所述划分的取代基中包括有化合物的连接桥。

9.根据权利要求1-5任一项所述的用于预测化合物活性的两级拟合QSAR模型的构建方法，其特征在于：所述步骤2）采用的线性回归法为偏最小二乘法或主成分分析法。

10.根据权利要求1-5任一项所述的用于预测化合物活性的两级拟合QSAR模型的构建方法，其特征在于：所述步骤3）采用的神经网络法为BF神经网络法或RBF神经网络法。