[发明专利]一种米力农的合成方法

说明书

技术领域

本发明是对化合物米力农(1，6-二氢-2-甲基-6-氧-[3，4′-双吡啶]-5-甲腈)的制备方法，属于化工和化学医药行业。

背景技术

米力农(Milirinone)系-1，6-二氢-2-甲基-6-氧-[3，4′-双吡啶]-5-甲腈的通用名，其结构式为

米力农是磷酸二酯酶III(PDEIII)抑制剂，为氨力农的同类药物，作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用。但其作用较氨力农强10～30倍。耐受性较好。因此，该药自1987年美国上市以来，已有多家公司通过多条路线完成了米力农的制备。但是普遍存在合成路线复杂、原材料价格昂贵、设备要求高、收率低等缺点。最常用来制备米力农的方法是：首先以1-(4-吡啶基)-2-丙酮与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应制备1-(4-吡啶基)-2-(二甲胺基)-乙烯基甲基酮，该产物经索氏提取器提取、纯化后，在甲醇钠-DMF体系中与α-氰基乙酰胺反应，制备米力农。

发明内容

本发明意在通过简化的工艺流程，探索发现最佳的反应溶剂、反应时间、反应温度，力求找到一种收率高、成本低、操作简单、原料易得，适合在工业化生产中实现的制备米力农的方法。

本发明采用4-甲基吡啶为原料制备得到1-(4-吡啶基)-2-丙酮，与原甲酸三乙酯发生缩合，缩合物在乙醇条件下与丙二腈发生环合反应制备得到米力农。

本发明的溶媒是采用的乙醇体系，代替了原来工艺中的四氢呋喃和甲醇钠-DMF体系。

本发明是按照下述方法实现的：

将4-甲基吡啶与乙酸酐投入反应瓶中，浓硫酸作为催化剂滴加入瓶内，控制温度低于50℃，滴完升温至70～80℃反应，TLC监控反应。然后慢慢滴加乙醇，控制温度低于50℃，加毕升温回流，反应完全后，冷却至20～40℃，加入氢氧化钠中和硫酸，65℃减压除去乙醇，得到深褐色油状物为1-(4-吡啶基)-2-丙酮：IR(KBr)σ：1720(C＝O)、1600(C₅H₅N)、1465(CH₂)、1373cm^-1。1H-NMR(CDCl₃)δ：8.7～8.8(m，2H，Py-H)、7.3～7.4(m，2H，Py-H)、3.87(s，2H，CH₂)、2.22(s，3H，CH₃)。将1-(4-吡啶基)-2-丙酮在乙酸酐和乙酸存在的条件下加入原甲酸三乙酯与之反应，经减压浓缩后制得1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮，再在乙醇存在的条件下加入丙二腈，加热回流，发生环合反应，最后经过0.08～0.12倍量的活性炭脱色、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)重结晶得到米力农：IR(KBr)σ：2223(C≡N)、1661(C＝O)、1596(C₅H₅N)、1448(C₅H₅N)cm^-1。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.86(s，1H，N-H)、8.62(d，2H，Py-H)、7.43(d，2H，Py-H)、2.33(d，3H，CH₃)。

采用廉价易得的原甲酸三乙酯与1-(4-吡啶基)-2-丙酮反应，反应物无须提纯，即可直接溶于乙醇中与丙二腈反应制备米力农，简化了操作，减少了污染。

本发明革除了价格昂贵的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，以原甲酸三乙酯为缩合反应物，降低了成本，所得产物也无须提纯，直接与丙二腈在无水乙醇的条件下反应制得米力农，简化了工艺过程。

①本工艺采用了在一个反应瓶内完成所有的反应，中间体不经纯化直接用于米力农的合成，简化了操作，可控性加强，减少了污染；②原料4-甲基吡啶、原甲酸三乙酯价格便宜易得；③完善了以乙醇体系替代国外工艺路线中的甲醇钠-DMF体系，降低了生产成本以及生产环境；④反应总收率为55～60％，高于已有技术52.9％的收率，适宜于工业化生产。

具体实施方式

通过以下实验例来说明本发明。

实例1：