[发明专利]有机化合物

说明书

本申请是中国专利申请200580037222.X(其分案申请的申请号200910002292.1)的分案申请，原申请的申请日是2005年11月3日，发明名称是“有机化合物”。 

本发明涉及N-苯甲酰基-星形孢菌素新的晶型II、N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的制备方法、含有N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的组合物以及N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II在温血动物特别是人的诊断方法或治疗上的用途。 

本发明涉及无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素，无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素的制备方法、含有无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素的组合物以及无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素在温血动物特别是人的诊断方法或治疗上的用途。 

发明背景

药物N-苯甲酰基-星形孢菌素用作抗肿瘤剂。一般而言，N-苯甲酰基-星形孢菌素的制备在本领域是已知的。但是，我们也知道相同药物的不同晶型在药物的某些重要性质上可能有实质差异。因此，对于N-苯甲酰基-星形孢菌素的新的固体形式以及新的制备方法有着持续的需要。 

发明概述

一方面，本发明提供了N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。优选地，N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型IIX-射线衍射图谱有如图1描述的2θ衍射角为8.7±0.2的衍射峰。 

另一方面，本发明提供了含N-苯甲酰基-星形孢菌素的固体形式的组合物，其中有至少80％固体重量的N-苯甲酰基-星形孢菌素是如图1描述的有2θ衍射角为8.7±0.2衍射峰的晶型II。提供了不同实施方案及变体。

另一方面，本发明提供了包含N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II和可药 用载体或稀释剂的药物组合物。优选地，药物组合物用于口服施用。 

另一方面，本发明还涉及无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素，无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素和包含无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素的组合物的制备方法。 

另一方面，本发明提供了包括预防或治疗有效量的无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。本发明该方面的药物组合物可以制成制剂，例如用于口服施用。 

另一方面，本发明提供了星形孢菌素的纯化方法。 

另一方面，本发明提供了由星形孢菌素与苯甲酸酐反应的N-苯甲酰基-星形孢菌素的制备方法。本方法任选地进一步包含在反应溶液中加入晶种以制备N-苯甲酰基-星形孢菌素的无定形物或晶型II。 

另一方面，本发明提供了涉及将含N-苯甲酰基-星形孢菌素的溶液喷雾干燥制备无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素的方法。 

还提供了包含预防或治疗有效量的由描述的方法制备的无定形N-苯甲酰基-星形孢菌素和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。 

另一方面，本发明提供了N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的制备方法，该方法包括： 

(a)提供在质子溶剂或非质子溶剂中的N-苯甲酰基-星形孢菌素溶液； 

(b)用N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II作为晶种，用醇溶剂接触反应混合物以形成沉淀；和 

(c)分离沉淀物，其为N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。还提供了不同的实施方案和变体。 

附图简述

图1显示了N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的X-射线粉末衍射图谱。 

图2显示了N-苯甲酰基-星形孢菌素晶型II的特征红外图谱。 

图3显示了纯无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素的X-射线粉末衍射图谱。 

图4显示了基本无定形的N-苯甲酰基-星形孢菌素的X-射线粉末衍射图谱。 

发明详述

除非另有定义，本文使用的所有专业及科学术语与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的意义相同。尽管任何与本文描述的相似或等效的方法与材料可用于本发明的实践或试验中，但是本文描述优选的方法与材料。 

为了本发明的目的，对以下术语定义如下： 

结晶化合物，本文称之为“晶型II”并指的是以下的N-苯甲酰基-星形孢菌素的晶型II。可通过X-射线粉末衍射和/或红外光谱表现其特征。以下将进一步描述。 

“可药用的”意指在制备药物组合物时可使用，通常是无毒的，且非生物不利的，包括可兽用的和/或人用的。 

“反溶剂”是加入现有的物质的溶液后可降低该物质的溶解度的溶剂。