[发明专利]10-单烷氧基紫杉化合物类衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及10-单烷氧基紫杉化合物类衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途，还涉及含有10-单烷氧基紫杉化合物类衍生物的药物组合物，属于医药技术领域。

背景技术

紫杉类药物，如紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛等是肿瘤治疗中的常用药物。紫杉醇（paclitaxel,taxol）是从红豆杉植物紫杉的树干和树皮中提取开发得到的天然抗癌药物，于1992年最早在美国上市，主要用于治疗晚期卵巢癌、乳癌、非小细胞肺癌和卡波济氏肉瘤等。由于紫杉醇水溶性差，临床上将紫杉醇用聚氧乙烯蓖麻油增溶于无水乙醇中，但此一来却导致部分病人出现了药物性皮疹、呼吸急促、支气管痉挛和低气压等过敏反应。因此，目前对紫杉醇的进一步研究主要集中在紫杉醇衍生物研究方面。

多西他赛（多西紫杉醇，docetaxel）是第一个上市的半合成紫杉醇衍生物，对比紫杉醇，其细胞内浓度更高，并在细胞内滞留时间长，从而在体内外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性大。卡巴他赛(cabazitaxel)，是新的紫杉类抗肿瘤药物，是7,10-双甲基化多西紫杉醇。基于此，目前文献对紫杉化合物类二烷氧基衍生物的研究比较多，但对紫杉化合物类单烷氧基衍生物的研究比较少。

专利PCT/US2011/066909中叙述了紫杉化合物类单烷氧基衍生物的制备方法，但未对紫杉化合物类单烷氧基衍生物活性进行研究。

发明内容

本发明的目的在于提供了10-单烷氧基紫杉化合物类衍生物在制备抗肿瘤（包括抗白血病）药物中的用途，及含有10-单烷氧基紫杉化合物类衍生物的药物组合物。

其中，10-单烷氧基紫杉化合物类衍生物用通式（I）表示：

式中：

R基代表含有1-6个碳原子的直链或支链烷基，这些基团可以任选地被选自下面的一个或多个取代基取代：卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基，

Z代表氢原子或如下通式（II）的基团：

式中R₁代表：

1）含有1-8个碳原子的直链或支链烷基、含有2-8个碳原子的直链或支链烯基、含有2-8个碳原子的直链或支链炔基、含有3-6个碳原子的环烷基、任选的被一个或多个选自下面的原子或基团取代的苯基或α-或β-萘基：卤原子、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷基硫、芳氧基、芳基硫、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、乙酰基、乙酰氨基、芳酰氨基、烷氧羰基氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基；

2）含有一个或多个相同或不同的选自氮、氧或硫原子的相同或不同杂原子的5元芳杂环，该芳杂环可以任选地被一个或多个相同或不同的选自卤原子、烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧羰基氨基、酰基、芳基羰基、氰基、羧基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基或烷基羰基的取代基所取代。

其中，当R₁为苯基、α-或β-萘基或5元芳杂环基时，它们的取代基中烷基和其它基团的烷基部分都含有1-4个碳原子，以及烯基和炔基含有2-8个碳原子，而芳基是苯基或α-或β-萘基。

R₂代表：

1）任选地被一个或多个相同或不同的选自下面的原子或基团取代的苯甲酰基：卤原子、含有1-4个碳原子的烷基、含有1-4个碳原子的烷氧基或者三氟甲基、噻吩甲酰或呋喃甲酰；

2）R₃-O-CO-基，式中R₃代表：

a.含有1-8个碳原子的烷基、含有2-8个碳原子的烯基、含有3-6个碳原子的炔基、含有3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基、含有7-10个碳原子的双环烷基，这些基团可以任选地被选自下面的一个或多个取代基取代：卤原子、羟基、含有1-4个碳原子的烷氧基、其每个烷基部分含有1-4个碳原子的二烷基氨基、哌啶子基、吗啉代基、哌嗪-1-基（可以任选地被含有1-4个碳原子的烷基或其烷基部分含有1-4个碳原子的苯基烷基在4-位上取代）、含有3-6个碳原子的环烷基、含有4-6个碳原子的环烯基、苯基（可以任选地被一个或多个选自卤原子、含有1-4个碳原子的烷基、或含有1-4个碳原子的烷氧基取代）、氰基、羧基或烷基部分含有1-4个碳原子的烷氧羰基；

b.任选地被一个或多个选自下面的原子或基团取代的苯基或α-或β-萘基：卤原子或含有1-4个碳原子的烷基或含有1-4个碳原子的烷氧基或者是优选自呋喃基和噻吩基的5元芳杂环；