[发明专利]一种治疗心脑血管疾病复方制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗心脑血管疾病复方制剂，具体涉及一种含有胆固醇吸收抑制剂、3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂和钙离子拮抗剂的降压降脂作用的复方制剂。

背景技术

心脑血管疾病是21世纪威胁人类生命的主要因素，心脑血管病死亡占我国慢性病死因的40.8%。心脑血管疾病本质上都是血管病变。

高血压是危害人类健康最常见的心血管疾病之一，近年来，随着生活水平的提高，我国高血压患病率呈明显上升趋势，现已成为世界上高血压危害最严重的国家。糖尿病发病率也逐年升高，二者合并加重了靶器官的损害，是导致冠心病、脑卒中、充血性心力衰竭、肾功能衰竭等疾病的主要危险因素。

Ⅱ型糖尿病患者当中，大约40%~60%存在不同程度脂代谢异常，许多高血压病人也伴有脂质代谢紊乱，而脂代谢紊乱是造成动脉粥样硬化的主要因素，动脉硬化是大血管疾病的基础。目前认为TG、LDL-C是形成动脉粥样硬化的主要因素，在Ⅱ型糖尿病大血管病变中起重要作用。

依折麦布，化学名称为1-（4-氟苯基）-3（R）-[3-(4-氟苯基)-3（S）-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，由先灵葆雅（Schering-Plough）公司和默克（Merck）公司共同研制开发的选择性胆固醇吸收抑制剂，是一类能选择性抑制肠道对胆固醇及相关植物甾醇吸收的化合物，但不影响其他脂类和脂溶性维生素在小肠的吸收。其作用机理与其它类型的降胆固醇制剂不同，它不抑制肝脏的胆固醇合成，也不增加胆汁酸的分泌，它作用于小肠细胞的刷状缘，抑制食物和胆汁中的胆固醇和植物甾醇在小肠的吸收，致小肠胆固醇转运入肝脏的量减少。这减少了肝脏胆固醇储存量，增加血液中胆固醇的清除率，从而降低血浆胆固醇水平。依折麦布的作用特点是：口服吸收后进入肝肠循环，反复进入肠道的作用部位，其糖脂化代谢产物也具有药物活性，进一步阻止胆固醇的吸收。依折麦布与其他药物间相互作用少，安全性和耐受性良好。

依折麦布的半衰期为22小时，每天服用10mg，可以抑制胆固醇吸收平均达54%，可使LDL-C降低18%左右。

他汀类作为调节脂类代谢的药物已被广泛应用于心血管疾病的治疗和预防。他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂，可特异性、竞争性地抑制胆固醇生物合成的限速酶，从而降低血浆胆固醇水平。他汀可以降低血浆胆固醇和三酰甘油的含量，预防冠状动脉粥样硬化，保护缺血心肌，降低心肌损伤。除此之外，他汀类药物还能够改善内皮功能、防治动脉粥样硬化形成，稳定粥样硬化斑块，减轻炎症和血栓形成。

氨氯地平（Amlodipine）为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，是临床常用的长效抗高血压药。本品对血管选择性强，可舒张冠状血管和周围血管，增加冠状动脉血流量，降低血压。氨氯地平在胃肠道吸收缓慢，达峰时间为6~8h，生物利用度为64%~80%，每日给药1次，24h持续降血压、它的降压效果是比较平稳的，并且这种效果与它的剂量有直接的关系。本药主要经肝脏代谢，肾脏排泄，消除半衰期为35~50h；与血浆蛋白结合率为97%，不能经血液透析清除。氨氯地平不良反应少，主要为头晕、嗜睡、心悸和踝部水肿等，多能耐受或自行消失。随剂量增大，药物的扩张血管作用增强。

氨氯地平作为一线降压药在临床上广泛应用，并取得较好疗效，但仅侧重于降压药物治疗并不能减低心血管事件发生的风险。随着医学的发展，人们逐渐认识到高血脂是诱发冠心病和高血压的主要危险因素之一。近年来研究表明，降压结合降脂治疗既能使药效发挥协同作用，增进疗效，减少用药剂量进而减轻副作用。氨氯地平和他汀类药物联合，用于治疗高脂血症、动脉粥样硬化、高血压及心血管病等的复方降压制剂有很多上市品种，如：氨氯地平阿托伐他汀钙片（苯磺酸氨氯地平+阿托伐他汀）、Caduet（苯磺酸氨氯地平+阿伐他汀钙）等。而另一种类型的复方制剂，VYTORIN——依折麦布与辛伐他汀，用于治疗高胆固醇血症、高脂血症，2004年经美国FDA批准上市，至今已在超过40个国家广泛应用。

由于年龄、病程、对疾病认识等方面的不同，高血压患者很少能够坚持服用1种或1种以上降血压药、降血脂药，服药依从性普遍较差。在一份调查中，对中青年原发性高血压病患者治疗依从性进行考察，结果70%以上的患者依从性较差。而复方减压降脂药物无疑能够显著提高患者的服药依从性。

本发明提供了一种含有胆固醇吸收抑制剂、他汀类和钙离子拮抗剂类的复方制剂及其制备方法和该复方在治疗及预防诸如：高血压、糖尿病、心绞痛、冠心病、动脉粥样硬化、合并高血压和高脂血症等的心脑血管疾病方面的作用。