[发明专利]双环胍催化乳酸缩聚合成医用生物降解性聚乳酸的工艺方法

说明书

技术领域：

本发明属于药物降解材料技术领域，涉及用双环胍催化乳酸合成具有高度生物安全性聚乳酸的工艺方法。

背景技术：

近年来，医药及生物医学发展迅猛，对能够应用于控释及靶向药物载体、硬组织修复材料、生物组织工程中的生物活性支架材料的降解材料需求急剧增加。生物降解聚乳酸具有良好的生物相容性，作为药物载体可以提高药效、降低给药量以及药物的毒副作用等，使其在药物科学及生物医学方面取得许多重要应用。目前商品化聚乳酸生产主要采用辛酸亚锡开环缩聚方法合成以及氯化亚锡催化乳酸直接缩聚方法合成。但是作为药物载体时，要求聚合物中不含有任何有毒金属及具有毒性的其他成分。以上两种方法能够达到药物载体所需分子量（1.0×10⁴～4.0×10⁴）要求，但是所用的重金属锡盐类催化剂很难从聚合物中去除，研究证明辛酸亚锡及氯化亚锡具有细胞毒性，用锡类催化剂合成的工程材料的安全性已经引起了广泛关注，使其在药物领域的应用得到限制。因而开发高效、无毒催化剂用于聚乳酸的合成是现在研究重点。

发明内容：

本发明的目的是解决采用锡类催化剂合成的聚乳酸，用于人类药物载体上具有潜在的安全隐患问题，提供一种无毒、无金属的双环胍化合物为催化剂直接催化乳酸聚合生成具有高度生物安全性医用生物降解聚乳酸的工艺方法。

本发明首次研发出一种利用无毒、无金属的有机胍化合物（双环胍）为催化剂，质量含量90%的乳酸水溶液为单体，经本体缩合聚合法合成高度生物安全性聚乳酸的新工艺。

本发明所使用的无毒、无金属有机胍化合物——双环胍，其化学名为：1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene，英文缩写为：TBD），其分子结构式如下：

本发明提供的双环胍催化乳酸直接缩聚合成具有高度生物安全性、可降解聚乳酸的工艺方法是，利用有机胍化合物（双环胍）作为催化剂，质量含量为90%乳酸水溶液为单体，经本体聚合合成高度生物安全性聚乳酸，具体包括：

合成路线：

合成步骤：

第1、寡聚乳酸OLLA的合成

以工业级质量含量为90%乳酸水溶液为单体，首先合成数均分子量Mn 400~600的寡聚乳酸OLLA，合成条件：在反应釜中加入乳酸，重复抽真空充氩气操作三次后；在200Torr下加热至100~120℃，脱水1h；将反应釜减压至100Torr在130~150℃继续反应1h；然后将反应釜减压至30Torr在150~170℃继续反应1h。

第2、聚乳酸PLLA的合成

以第1步合成的寡聚乳酸OLLA为原料、以商品化双环胍为催化剂，控制双环胍与乳酸质量比为1:300~1:6500，在减压及一定温度下进行本体熔融缩聚，合成得到高度生物安全性药用聚乳酸，合成条件：向反应釜中加入催化剂双环胍，将反应釜减压至10Torr，升温至180~230℃反应10~20h，得到聚乳酸PLLA。

本发明方法所合成的聚乳酸分子量为1.0×10⁴~4.0×10⁴，分子量分布指数（PDI）为1.7-2.0。

本发明的优点和有益效果：

1.所用催化剂具有高度生物相容性、生物安全性；

2.所合成聚乳酸不含有任何金属及其他毒性成分，因此适合用于控释和靶向药物的载体；

3.采用绿色催化剂和绿色工艺（不使用任何溶剂、无有毒产物生成），合成绿色（高度生物安全性）生物降解性聚乳酸；

4.所合成产品分子量分布窄，分子量可实现在1.0×10⁴~4.0×10⁴范围可控。

5.反应所用时间短（10~20h）；

6.聚合反应工艺简便，原料成本低廉，易于工业化实施。

具体实施方式：

实施例1

在反应釜中装入80g的L-乳酸（质量含量90%），重复抽真空—充氩气操作三次。在200Torr下加热至100℃，脱水反应1h。然后将反应釜减压至100Torr，在130℃下继续反应1h。然后将反应釜减压至30Torr在160℃继续反应1h，得到寡聚乳酸OLLA。