[发明专利]一种新的阿比特龙的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新的阿比特龙的合成方法 

背景技术

醋酸阿比特龙(ZYTIGA)，化学名：(3β)-17-(3-吡啶基)雄甾-5，16-二烯-3-醇醋酸酯，结构式如下： 

醋酸阿比特龙是强生旗下Centocor Ortho生物科技公司开发的一种研究用口服雄激素生物合成抑制剂，于2011年4月由美国FDA批准上市，其在体内转化为阿比特龙，阿比特龙是雄性激素合成抑制剂，能够抑制17α-羟化酶/C17，20-裂解酶(CYP17)。该酶在睾丸、肾上腺和前列腺瘤组织中表达，对于雄性激素的生物合成是必须的。 

前列腺癌细胞的生长需要雄性激素的供给，病人可通过手术或放疗进行切除。治疗的目的是为了防止睾丸生成睾丸激素以及其它雄性激素，其中一种办法是手术切除睾丸。另外一种治疗方法是利用药物抑制睾丸分泌睾丸素或其他雄性激素。药物包括雅培的Lupron或阿斯利康的Casoex等。这些药物持续发挥作用，但是随着时间推移，治疗 将趋向于无效，这一时间通常为两年或更长一些。当肾上腺或肿瘤开始产生少量的雄性激素，促使新的癌症生长时，抑制睾丸激素的努力往往会失败。强生生产的Zytiga改变了以往的思路，它针对一种被称为CYPc17的酶，这种酶可帮助在睾丸外部生成雄性激素。抑制它，可以切断肿瘤的雄性激素的“燃料供应”，从而发挥杀灭前列腺癌细胞的目的。 

前列腺癌是男性生殖系肿瘤中非常重要的一种，在欧美常见恶性肿瘤中居第二位，而在美国前列腺癌发病率在所有恶性肿瘤中居第一位，死亡率居第二位，仅次于肺癌。我国前列腺癌患者的发病率虽远低于西方国家，但近年来呈显著增长趋势。发明一种高效率、低成本合成阿比特龙的方法，具有重要的商业价值和良好的社会效应。 

有关文献报道的方法总结如下： 

(1)WO9320097A首先报道了如下的合成方法： 

该路线中用到三氟甲磺酸酐，其毒性很大，且价格非常较贵，同时存在副反应，给后处理和纯化时带来很大麻烦，不适合工业化生产，成本相对较高。 

(2)文献Organic preparations and procedures Int.，29(1)，1997，123-128报道如下的合成方法 

该路线中第一步反应时间4天，时间很长，第二步为混合溶剂，且溶剂量很大，第三步，使用了较为昂贵的3-二乙基吡啶硼烷，反应时间长，收率低，纯化困难。 

鉴于上述方法存在的各种问题，有必要发明一种低成本，操作简易、适合工业化生产的阿比特龙合成方法，该方法反应式如下： 

该方法中用廉价的3-吡啶硼酸酯代替了文献中的3-二乙基硼烷，反应操作简单、收率高，适合工业化生产。 

该方法的主要内容如下：式II化合物与式III化合物在合适的溶剂中，合适的碱存在下，加入适量相转移催化剂和钯催化剂，合适的温度下，发生偶联反应生成化合物I。 

在该合成方法中使用的溶剂选自甲苯，二甲苯、二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲氧基乙烷、水或其中的几种混合溶剂，四氢呋喃或二氧六环和水的混合物。 

在该合成方法中使用的碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氟化铯，醋酸钾，磷酸钾等，优选为碳酸钠或碳酸钾。 

在该合成方法中使用的催化剂为四三苯基膦钯，二四三苯基二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物，优选为二四三苯基二氯化钯。 

在该合成方法中反应的温度为50～150℃，优选为80～120℃，更优选为80～90℃。 

在该合成方法中使用的相转移催化剂为四丁基卤化铵或三苯基甲基卤化铵，优选为四丁基卤化铵。 

该方法操作简单易行，各步反应收率较高，成本较低，得到的产品纯度高，是一条工业化生产依折麦布的好方法，应用前景非常广发。 

具体实施方式

以下将结合实施例对本发明的制备方法进行更详细的描述。然而，本领域技术员应当理解，以下实施例仅是为了说明的目的，而非对本发明的限定。本发明的保护范围应当由所附的权利要求书来限定。 

实施例1：