[发明专利]细胞色素P450单加氧酶抑制剂中间体及其制法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种细胞色素P450单加氧酶抑制剂的中间体及合成方法及其中间体的制备方法。

背景技术

细胞色素P450酶的氧化代谢为药物代谢的主要机制之一，一般可通过给予细胞色素P450抑制剂维持或提高对细胞色素P450酶降解敏感的药物的血浆水平，以改善药物的药代动力学，可用于增强抗逆转录病毒药物的有效性。比如WO2008010921公开了一种如式I化合物所示的细胞色素P450单加氧酶具体化合物(Cobicistat)：

WO2008010921公开的式I化合物的合成方法有多种，其中一种方法如下列路线所示：

该方法所用试剂昂贵，副产物较多且不易除去，反应时间长，成本高，不利于工业化生产。

WO2010115000对上述路线进行了改进：

上述路线中第一步开环反应所用的试剂为三甲基碘硅烷，三甲基碘硅烷价格昂贵。WO2010115000报道的这步开环反应和随后的吗啡啉取代反应两步的收率也不高，仅有71%，使得仅三甲基碘硅烷一项原料成本就很高，不适合工业化生产。

综上所述，本领域迫切需要一种低成本、高效率、适合工业化生产细胞色素P450单加氧酶抑制剂的方法。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种新型的用于制备细胞色素P450单加氧酶抑制剂的中间体化合物，及其制备方法。

本发明的另一个目的是开发一种适合工业化生产的制备细胞色素P450单加氧酶抑制剂的合成方法。

本发明的第一方面，提供了一种式IV所示化合物；

其中，X为溴、氯或磺酸酯基；

R为氢、取代或未取代的C1～C8的直链、支链烷基或C3～C8环烷基、取代或未取代的C3～C20的芳烷基。

较佳地，所述的取代是具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、苯基、C1～C4烷基；其中所述的苯基包括未取代的苯基或具有1～3个选自羟基、C1～C3烷基、卤素的取代基的取代苯基。

本发明的第二方面，提供了一种式IV所示化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

(a)在惰性溶剂中，在卤化剂存在下，式III化合物与式ROH化合物反应，形成式IV化合物；

上述各式，X为溴或氯；而R为氢、取代或未取代的C1～C8的直链、支链烷基或C3～C8环烷基、取代或未取代的C3～C20的芳烷基；

较佳地，所述的取代是具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、苯基、C1～C4烷基；其中所述的苯基包括未取代的苯基或具有1～3个选自羟基、C1～C3烷基、卤素的取代基的取代苯基。

或者所述方法包括步骤：

(b)在惰性溶剂中，式III化合物与碱MOH反应得到开环的中间体，然后该中间体与化合物RY反应得到式V化合物，式V化合物再与化合物R¹-SO₂Y反应，形成式IV化合物；

上述各式中，

R为氢、取代或未取代的C1～C8的直链、支链烷基或C3～C8环烷基、取代或未取代的C3～C20的芳烷基；

在另一优选例中，所述的取代是具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、苯基、C1～C4烷基；其中所述的苯基包括未取代的苯基或具有1~3个选自羟基、C1～C3烷基、卤素的取代基的取代苯基。

X为磺酸酯基R¹-SO₂O-;

R¹为C1～C8的直链或支链烷基或芳基；和

Y为Cl或Br或I；

M为碱金属或碱土金属，优选钠和钾。

在另一优选例中，所述的R¹-SO₂Y包括烷基磺酰氯或芳基磺酰氯，更佳地为甲烷磺酰氯、对甲苯基磺酰氯、乙基磺酰氯、异丙基磺酰氯，或其组合。

在另一优选例中，在步骤(a)中，所述的惰性溶剂包括：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、或其混合物；优选二氯甲烷。

在另一优选例中，在步骤(b)中，所述的惰性溶剂包括：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-甲基四氢呋喃、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、或其混合物；优选二氯甲烷。