[发明专利]一种雷替曲塞中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种雷替曲塞中间体（N-（5-甲胺基-2-噻吩甲酰）-L-谷氨酸二乙酯）的合成方法。

背景技术

雷替曲塞是一种胸腺合成酶抑制剂，属于一种喹唑啉叶酸盐类似物。主要用于治疗晚期结肠癌、头颈部肿瘤等。在体内，雷替曲塞被细胞主动摄取后很快被叶酸基聚合谷氨酸合成酶代谢为一系列聚谷氨酸，这些代谢物比雷替曲塞具有更强抑制胸腺合成酶作用，从而抑制细胞DNA的合成，且能潴留在细胞内，长时间发挥抑制作用。其疗效与氟尿嘧啶相似，但使用雷替曲塞的副反应发生率低，患者易于接受。文献报道的雷替曲塞的合成方法均是由N-（5-(N-甲氨基)-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯与2-甲基-6-溴甲基-3-氢-喹唑啉-4-酮(NBS)缩合后水解制得目标产物雷替曲塞。N-（5-(N-甲氨基)-2-噻吩甲酰基）-L-谷氨酸二乙酯是合成雷替曲塞的重要中间体，其合成方法主要有三种：（1）以2-噻吩甲酸为原料路线，此路线共有7步反应，总收率仅为1.67%，且条件苛刻，生产成本高，难以实现工业化生产；（2）以2-噻吩甲醛为原料路线，此路线共11步反应，收率较低，仅为12.9%；（3）以2-噻吩甲醛为原料，此路线共有8步反应，总收率为22.5%。在常规反应釜中，该步骤不仅收率较低，且需在反应釜中进行长时间的反应，同时N-甲基化反应中区域选择性差，易产生二甲基化产物，很难控制得到单一甲基化产物，且产生的杂质较多，后续需进行复杂繁琐的分离精制，给单甲基化产物分离增加了难度。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的是对雷替曲塞中间体（N-（5-甲胺基-2-噻吩甲酰）-L-谷氨酸二乙酯）的合成工艺方法进行改进，改进后的方法能够克服现有合成方法中有机溶剂使用量较大、反应时间长、反应副产物多、单一甲基产物收率低且后续分离精制困难等缺陷，从而大幅度提高单一甲基化产物的收率。本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种雷替曲塞中间体的合成方法，包括以下步骤：

a.将N-（5-氨基-2-噻吩甲酰）-L-谷氨酸二乙酯和2，6-二甲基吡啶溶解于干燥后的DMF中，碘甲烷溶解于DMF中作为反应液，再分别由两个进料注射口等摩尔泵入高通量-微通道反应器；

b.将高通量-微通道反应器置于35℃～45℃的恒温水浴中，混合后的反应液以5～13mL/min的流速通过反应器进行反应。收集出口反应液，降至室温，先向其中加入水和乙酸乙酯，再用乙酸乙酯将反应液萃取两次，合并有机层；水层用饱和的无水碳酸钠溶液碱解后，再用乙酸乙酯萃取碱解后的水相，合并反应液萃取的有机层及水层碱解后萃取的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压除去溶剂得N-（5-甲胺基-2-噻吩甲酰）-L-谷氨酸二乙酯。

本发明所述的合成方法，所述步骤a中，所述的反应器为高通量-微通道反应器。采用该反应器，能够使反应物迅速、充分混合，保证反应物之间接触紧密。使用时，先将分别含有N-（5-氨基-2-噻吩甲酰）-L-谷氨酸二乙酯和碘甲烷的DMF反应液由由两个进料注射口等摩尔泵入高通量-微通道反应器，进入后先混合，再以5～13mL/min的流速通过反应器进行反应。当两种反应液的体积不等时，各自调整进料注射口液泵的进液速度，以保持N-（5-氨基-2-噻吩甲酰）-L-谷氨酸二乙酯和碘甲烷是等摩尔进入高通量-微通道反应器进行混合及反应即可。具体的操作为本领域技术人员所掌握。

本发明所述的合成方法，所述步骤a中，与2，6-二甲基吡啶一起溶解于干燥后DMF的（N-（5-氨基-2-噻吩甲酰）-L-谷氨酸二乙酯与碘甲烷是分别通过精密定量泵注入高通量-微通道反应器的两个进料注射口进入反应器内。

本发明所述的合成方法，所述步骤a中，N-（5-甲胺基-2-噻吩甲酰）-L-谷氨酸二乙酯与DMF的重量体积比为1:3～1:3.5，N-（5-甲胺基-2-噻吩甲酰）-L-谷氨酸二乙酯与2，6-二甲基吡啶的重量体积比为6.6:1～7:1。碘甲烷与DMF的重量体积比为1:4～1:4.3。

其中优选N-（5-甲胺基-2-噻吩甲酰）-L-谷氨酸二乙酯与DMF的重量体积比为1:3.2，N-（5-甲胺基-2-噻吩甲酰）-L-谷氨酸二乙酯与2，6-二甲基吡啶的重量体积比为6.8:1，碘甲烷与DMF的重量体积比为1: 4.2。

本发明所述的合成方法，所述步骤b中，反应液是以5～13mL/min的流量，优选10mL/min的流量通过高通量-微通道反应器。在该流量下反应充分，副反应产物较少，产品纯度较高。