[发明专利]低剂量的双氯芬酸和β-环糊精的制剂

说明书

本申请为2007年3月22日提交的、发明名称为“低剂量的双氯芬酸和β-环糊精的制剂”的PCT申请PCT/US2007/064678的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2008年9月27日，申请号为200780011509.4。

相关申请的交叉参考

依照美国专利法第35条第119款，本申请要求于2006年3月28日提交的美国临时申请号60/786,486的优先权，其全部公开内容整体并入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及包含双氯芬酸和β-环糊精的药物组合物以及使用该药物组合物治疗需要止痛的患者的方法。具体而言，所述组合物包含低剂量的双氯芬酸，即低于10mg的双氯芬酸。

背景技术

双氯芬酸是一种众所周知的非甾体抗炎药(NSAID)，其以胃肠外和口服剂型用于急性和慢性疼痛。口服的剂量范围为100-200mg/天，而通过输注或间断(分次)剂量的胃肠外给药的剂量范围为75-150mg/天(1-2mg/kg/天)。口服和胃肠外剂型的毒性是公知的，其中胃肠、血液、肾、肝脏、心血管和过敏性(过敏反应和严重的皮肤过敏)的不良事件最为显著。

双氯芬酸的胃肠外给药由于其有限的溶解度而受到限制，以至于胃肠外制剂必须包括非极性的溶剂，以达到肌内(IM)给药所需剂量的浓度(75mg/3ml)。其溶解度限制了胃肠外的肌内给药和/或稀释的产品(100-500ml稀释液)的静脉内(IV)缓慢给药。

美国专利号5,679,660以及于2004年11月30日提交、2005年10月27日公布的公开号为US2005/0238674A1的未决申请10/999,155(其引入本文作为参考)，公开了双氯芬酸和羟丙基-β-环糊精的新制剂，其允许更高浓度的制剂并因此能进行迅速的静脉内给药。数据显示，双氯芬酸/β-环糊精制剂的浓度越高，比现有产品起效越快。

除了便于施用和起效更快以外，改进药物制剂的结果并没有观察到任何其他优点。本发明在部分程度上来自于这种令人惊奇的发现，即将非甾体抗炎药与β-环糊精一起配制，不但改善药物的溶解度和稳定性，还提高了效力。

发明内容

本发明涉及包含有效止痛的单位剂量的双氯芬酸化合物以及β-环糊精化合物的药物组合物，其中双氯芬酸化合物的剂量低于10mg。该剂量低于任何以前报道的双氯芬酸和β-环糊精化合物的制剂的有效剂量，或者甚至低于其推荐剂量。所述双氯芬酸化合物可以是双氯芬酸盐，例如双氯芬酸钠，如下文所述。β-环糊精化合物可以是2-羟丙基-β-环糊精，如下文所述。

所述药物组合物可以进一步包括稳定剂，例如硫代甘油。

在特定实施方案中，所述药物组合物提供的双氯芬酸剂量约为9.4mg、低于约5mg、甚至为约3.75mg。

本发明进一步提供了通过施用如上文所述的本发明药物组合物治疗需要止痛的哺乳动物的方法。在一个具体实施方案中，所述哺乳动物为人类。特别的，所述药物组合物可以通过静脉内给药。

本发明有利的方法也涉及其他制剂。因此本发明提供了通过施用药物组合物治疗需要止痛的哺乳动物的方法，所述组合物包含有效止痛剂量的双氯芬酸化合物以及β-环糊精化合物，其中双氯芬酸化合物的剂量低于约1.3mg/kg/天，在特定的实施方案中，双氯芬酸的剂量低于0.65mg/kg/天，低于0.33mg/kg/天，或低于0.165mg/kg/天。

在所述治疗方法的另一个实施方案中，本发明提供了通过施用药物组合物治疗需要止痛的哺乳动物的方法，所述组合物包括有效止痛剂量的双氯芬酸化合物以及β-环糊精化合物，其中双氯芬酸化合物的剂量低于特定给药途径的最低认可剂量。该剂量的双氯芬酸化合物缓解疼痛的效力可以与最低认可剂量相同，或为最低认可剂量缓解疼痛效力的约70％-100％或40％-70％。此外，该剂量的双氯芬酸化合物缓解疼痛的持续时间可以与最低认可剂量相同，或为最低认可剂量缓解疼痛的持续时间的约三分之二至相同，或为最低认可剂量缓解疼痛的持续时间的约三分之一至三分之二。

附图说明

图1包含了根据所施用制剂强度提供给患者的100mm直观类比疼痛缓解(mm)相对于时间(小时)的图解表示。所测试的制剂包括安慰剂、3.75mg Dyloject、9.4mg Dyloject、18.75mg Dyloject、37.5mg Dyloject、75mg Dyloject和30mg酮咯酸。

图2说明了所观察到的峰值止痛(mm VAS)相对于制剂mg数的剂量-效应曲线。双氯芬酸和酮咯酸的制剂均进行了测试。