[发明专利]用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂

说明书

本申请是申请号为200680042417.8、申请日为2006年9月13日、发明名称为“用于治疗糖尿病的二肽基肽酶抑制剂”的专利申请（已授权）的分案申请。

技术领域

本发明涉及给予化合物的方法以及基于该给药的治疗方法，所述化合物用于抑制二肽基肽酶IV。

背景技术

二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名法EC.3.4.14.5)是一种II型膜蛋白，其在文献中以各种各样的名称被提到，包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAPβ、腺苷脱氨酶络合蛋白2、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、二肽基氨肽酶IV；Xaa-Pro-二肽基-氨肽酶；Gly-Pro萘基酰胺酶；脯氨酰（postproline）二肽基氨肽酶IV；淋巴细胞抗原CD26；糖蛋白GP110；二肽基肽酶IV；甘氨酰脯氨酸氨肽酶；甘氨酰脯氨酸氨肽酶；X-脯氨酰二肽基氨肽酶；pep X；白细胞抗原CD26；甘氨酰脯氨酰二肽基氨肽酶；二肽基-肽水解酶；甘氨酰脯氨酰氨肽酶；二肽基-氨肽酶IV；DPP IV/CD26；氨基酰基-脯氨酰二肽基氨肽酶；T细胞激发分子Tp103；X-PDAP。本文中将二肽基肽酶IV称为“DPP-IV”。

DPP-IV是一种非经典的丝氨酸氨基二肽酶，其从多肽和蛋白质的氨基末端(N-末端)除去Xaa-Pro二肽。对某些天然存在的肽，也报道了X-甘氨酸或X-丝氨酸型二肽的DPP-IV依赖性缓释。

DPP-IV组成型表达在多种不同组织(肠、肝、肺、肾和胎盘)的上皮和内皮细胞上，并且也在体液中被发现。DPP-IV还表达在循环T-淋巴细胞上，且已显示其与细胞表面抗原CD-26同义。

DPP-IV是造成某些内源性肽(GLP-1(7-36)，胰高血糖素)在体内代谢裂解的原因，且已证明在体外对许多其它肽(CHRH、NPY、GLP-2、VIP)有蛋白水解活性。

GLP-1(7-36)是一种由胰高血糖素原在小肠内翻译后加工处理产生的29个氨基酸的肽。GLP-1(7-36)在体内具有多种作用，包括刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、促进饱胀感以及减缓胃排空。基于其生理学特征，认为GLP-1(7-36)的作用有益于预防和治疗II型糖尿病并且潜在地有益于预防和治疗肥胖症。例如，已发现对糖尿病患者外源给予GLP-1(7-36)(连续输注)在该患者群体中是有效的。令人遗憾的是，GLP-1(7-36)在体内迅速降解，显示出很短的体内半衰期(t1/2=1.5分钟)。

基于遗传繁殖的DPP-IV敲除小鼠的研究和用选择性DPP-IV抑制剂进行的体内/体外研究，已显示DPP-IV是GLP-1(7-36)在体内的主要降解酶。GLP-1(7-36)通过DPP-IV高效地降解为GLP-1(9-36)，推测GLP-1(9-36)充当GLP-1(7-36)的生理拮抗剂。因此，认为体内抑制DPP-IV对于提高GLP-1(7-36)的内源水平和减少其拮抗剂GLP-1(9-36)的形成是有用的。因此，认为DPP-IV抑制剂是用于预防由DPP-IV介导的病症（condition），特别是糖尿病，更特别是2型糖尿病、糖尿病血脂异常、葡萄糖耐量降低(IGT)状况、空腹血糖受损(IFG)状况、代谢性酸中毒、酮病、食欲调节和肥胖、延缓该病症的进展和/或治疗该病症的有用药剂。

已显示几种化合物抑制DPP-IV。但是，仍然存在对新的DPP-IV抑制剂和给予这类抑制剂用于治疗疾病的方法的需求。

发明内容

发明概述

提供一种方法，它包括：对患者给予日剂量为5毫克/天至250毫克/天的化合物I，任选10毫克至200毫克的化合物I，任选10毫克至150毫克的化合物I，以及任选10毫克至100毫克的化合物I。在一种变化方案中，给予日剂量为10毫克、12.5毫克、20毫克、25毫克、50毫克、75毫克或100毫克的化合物I。

在一种变化方案中，每天给药1次，并且可以任选以单剂量每天给药1次。任选地，每天给药1次，持续至少30天的期间并且任选持续至少60天的期间。

在一种变化方案中，每天1次在早晨给药，并且任选每天1次在早晨所述患者当天第一餐之前给药。

给药可通过多种给药途径进行，该途径包括但不限于选自下列的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、脂质体、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一种特定变化方案中，给药通过口服进行。