[发明专利]高亲和力抗人类IgE抗体

说明书

本申请是申请日为2004年2月2日、申请号为200480007011.7、发明名称为高亲和力抗人类IgE抗体的发明专利的分案申请。 

技术领域

本发明涉及高亲和力人类单克隆抗体，尤其那些针对免疫球蛋白E(IgE)的同型决定子的高亲和力人类单克隆抗体，以及这些抗体的直接等效物及衍生物。这些抗体可以一比原始亲代抗体高至少100倍的亲和力与其各自的靶相结合。这些抗体可用于诊断、预防和治疗疾病。 

背景技术

过敏为一种由对一异源物质(例如过敏原)的过度免疫反应引发的超敏状态。速发型(I型)超敏反应的特征为与过敏原接触后立即出现过敏反应，其通过B细胞介导并且是基于抗原-抗体反应。迟发型超敏反应通过T细胞介导并且是基于细胞免疫机理。近些年来，术语“过敏”变得越来越与I型超敏反应具有相同含义。 

速发型超敏反应这一反应是基于由B细胞产生免疫球蛋白E类的抗体(IgE抗体)这一现象，当B细胞与过敏原接触时其会分化成抗体分泌浆细胞。IgE引发反应是一发生在过敏原进入身体的位置(即粘膜表面及/或局部淋巴结)处的局部事件。局部产生的IgE将首先敏化局部肥大细胞，即IgE抗体的恒定区与肥大细胞表面上的Fcε受体结合，然后“溢出”的IgE进入循环系统并整个身体中的循环嗜碱性粒细胞及组织固定的肥大细胞二者上的受体结合。当所结合的IgE随后与过敏原接触时，Fcε受体通过过敏原的结合而被交联，造成细胞脱粒并释放许多过敏介体，例如组胺、前列腺素、白细胞三烯等。这些物质的释放导致 速发型超敏反应的典型临床症状，即呼吸道或肠道平滑肌收缩，小血管扩张且其对水及血浆蛋白质的通透性增加，分泌粘液并从而导致例如过敏性鼻炎，变应性湿疹及哮喘，以及刺激皮肤神经末端从而导致瘙痒及疼痛。另外，当第二次与过敏原接触时反应加剧，这是因为某些B细胞在第一次与过敏原接触后通过在细胞表面上表达IgE而形成表面IgE阳性B细胞(sIgE+B细胞)的“记忆池”。 

有两大类IgE受体，即高亲和力受体FcεRI及低亲和力受体FcεRII。FcεRI主要在肥大细胞及嗜碱性粒细胞的表面上表达，但在人类朗格汉斯细胞、树突细胞及单核细胞上亦有少量表达，其中FcεRI在IgE介导的过敏原呈现中起作用。另外，已报导在人类嗜伊红细胞及血小板存在FcεRI(Hasegawa，S.等人，Hematopoiesis，1999，93：2543-2551)。在B细胞、T细胞或嗜中性粒细胞的表面上未发现FcεRI。The expression of FcεRI在朗格汉斯细胞及皮肤树突细胞上的表达在功能及生物学上对于过敏性个体中的IgE结合抗原的呈现均较为重要(KlubalR.等人，J.Invest.Dermatol.1997，108(3)：336-42)。 

低亲和力受体FcεRII(CD23)为一凝集素样分子，其包含三个完全相同的亚单位，该些亚单位具有自细胞质膜的α螺旋卷曲柄延伸的头结构(Dierks，A.E.等人，J.Immunol.1993，150：2372-2382)。当与IgE结合时，FcεeRII与B细胞上参与调节IgE合成的CD21联合(Sanon，A.等人，J.Allergy Clin.Immunol.1990，86：333-344，Bonnefoy，J.等人，Eur.Resp.J.1996，9：63s-66s)。人们早已认识到FcεRII对于过敏原呈现的作用(Sutton及Gould，1993，Nature，366：421-428)。与上皮细胞上的FcεRII结合的IgE负责特定及迅速的过敏原呈现(Yang，P.P.，J.Clin.Invest，2000，106：879-886)。FceRII存在于数种细胞类型上，包括B细胞、嗜伊红细胞、血小板、天然杀伤细胞、T细胞、滤泡树突细胞及朗格汉斯细胞。