[发明专利]一氧化氮供体型降血糖化合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有降血糖的化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和制备降糖药物的用途。

背景技术

近20年来，中国糖尿病发病率持续上升，中国已经成为全球糖尿病患者人数第二大国，仅次于印度。2009年，国家人力资源和社会保障部最新公布了《基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》，收载的胰岛素和影响血糖增长的药物已达18个品种。其中：有13个口服血糖调节药物，覆盖了国内上市的磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类和新型促胰岛素分泌剂（格列奈类）的主要品种，保障了广大人民的治病用药。但是很多药物存在最大的副作用就是低血糖，另外还有耐受性差、药物相互作用，长期服用对胃肠道损伤大，易造成消化不良。

本发明的一氧化氮（NO）供体化合物是一类新型降糖化合物。NO是生物体内重要的信使分子和效应分子，参与多种生理功能的调节，在胃肠道系统中具有保护胃粘膜的作用。病人因一氧化氮合酶（eNOS）缺陷使NO生成减少而导致胰岛素抵抗，NO供体药物也可降低由此而引发的胰岛素抵抗（文献：Cook S，Scherrer U.Fundam Clin Pharmacol，2002,16:441-453）。NO供体包括硝酸酯（R-ONO₂），亚硝酸酯（R-ONO），亚硝酸硫醇（R-SNO）等，其中最常用的就是硝酸酯。本发明具有通式Ⅰ的化合物是一类硝酸酯，具有很好的研究价值。

发明内容

本发明的一个目的在于，公开一类新型一氧化氮供体化合物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开一类一氧化氮供体化合物及其药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的在于，公开以一类一氧化氮供体化合物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明还有一个目的在于，公开一类一氧化氮供体化合物及其药用盐作为降糖药物方面的应用，特别是在用于制备预防或治疗糖尿病方面的用途。

现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。

本发明具体涉及通式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

R₁、R₂为：氢，卤素，烷氧基，卤代烷氧基；

R₃为：-CH₂CH₂-，

优选以下化合物及其药学上可接受的盐：

Ⅰ-1.2-(3-(3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基)丙基氨基)-2-氧乙基硝酸酯

Ⅰ-2.2-(3-(2-甲氧基-5-(哌啶-1-基甲基)苯氧基)丙基氨基)-2-氧乙基硝酸酯

Ⅰ-3.2-(3-(2-(二氟甲氧基)-5-(哌啶-1-基甲基)苯氧基)丙基氨基)-2-氧乙基硝酸酯

Ⅰ-4.2-(3-(3-(哌啶-1-基甲基)苯氧基)丙基氨基)乙基硝酸酯

Ⅰ-5.2-(3-(2-甲氧基-5-(哌啶-1-基甲基)苯氧基)丙基氨基)乙基硝酸酯

Ⅰ-6.2-(3-(2-(二氟甲氧基)-5-(哌啶-1-基甲基)苯氧基)丙基氨基)乙基硝酸酯

式Ⅰ化合物药学上可接受的盐指：化合物与无机酸、有机酸所成的盐。其中优选：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，马来酸盐，苯甲酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，牛磺酸盐，葡萄糖酸盐，氨基酸盐。

本领域一般技术人员参考文献：Tarpanov V，Vlahov R,Penkov M,et al. A New Synthesis of Roxatidine Acetate[J].Synthetic Communications，1999，29(1)：15-20，和专利PCT/EP93/03193，CN200710133478.1，CN201010212471.0能方便合成出中间体（Ⅱ）~（Ⅵ）以及目标化合物Ⅰ。

式Ⅰ化合物的制备路线如下：

其中X为Cl、Br；R₁、R₂、R₃定义如前所述。