[发明专利]防治胰岛素抵抗和糖尿病的方法和试剂

说明书

技术领域

本发明属于生物技术领域；更具体地，本发明涉及防治胰岛素抵抗和糖尿病的方法和试剂。

背景技术

糖尿病主要分为1型糖尿病和2型糖尿病两种类型。1型糖尿病是由于自身免疫系统紊乱，引起胰腺中胰岛β细胞受损，导致胰岛素分泌不足。2型糖尿病是糖尿病的主要形式，90%以上的糖尿病患者属于2型糖尿病，其特点是胰岛素刺激的靶组织出现胰岛素抵抗症状，即胰岛素相对不足。在正常情况下，胰岛β细胞分泌的胰岛素对于血糖水平的动态平衡起着重要作用。胰岛素通过促进肌肉组织和脂肪组织对葡萄糖的吸收，同时抑制肝脏组织的糖异生来降低血糖水平。而在胰岛素抵抗情况下，正常浓度的胰岛素不能达到预期的降糖效果，机体不得不产生更多的胰岛素来补偿，从而维持血糖浓度的稳定。当β细胞分泌的胰岛素不能满足这种补偿时，就会引起高血糖症，表现为糖耐量和空腹血糖值异常，继而引发胰岛β细胞凋亡，最终发展成为2型糖尿病。可见，胰岛素抵抗在2型糖尿病的发生发展中起了至关重要的作用。

胰岛素抵抗与肥胖及静坐的生活方式密切相关，是一种涉及多个组织器官的代谢疾病，其发病机制目前还不是完全清楚。已有的研究认为，血液循环中的激素、细胞因子、来源于脂肪等组织的脂肪酸和葡萄糖等能源物质与胰岛素抵抗密切相关。例如，脂肪组织中脂质的过度积累，能诱导脂肪细胞本身对胰岛素抑制的脂解作用的抵抗，这将导致脂肪组织释放出更多脂肪酸和甘油进入血液循环，继而诱导肌肉和肝脏的胰岛素抵抗。2型糖尿病的动物模型中，自发突变型肥胖症的纯合子小鼠（ob/ob和db/db）被公认为具有重要价值，它们会在出生后2-8周先后表现出高胰岛素血症、高血糖和β细胞功能下降等与人类2型糖尿病相似的症状。

在分子水平，胰岛素通过胰岛素信号通路行使其生物功能。胰岛素信号通路由一个复杂、高度整合的网络组成。概括起来，胰岛素结合到胰岛素受体后，激发其受体酪氨酸激酶活性，使其磷酸化胰岛素受体底物(Insulin receptor substrate，IRS)，激活的IRS随后通过PI3K/Akt通路发挥其代谢调控作用。目前研究表明，胰岛素抵抗可能通过以下几种机制抑制胰岛素信号通路：①蛋白水平的下调，包括促进通路中重要蛋白质的降解，抑制其转录或转录后翻译。例如有报道显示SREBP-1c能抑制IRS-2的转录，导致IRS-2蛋白水平下调。②蛋白质的翻译后修饰，抑制其活性。例如胰岛素受体和IRS能被PKC、S6K1、ERK、JNK及IKKβ等激酶磷酸化丝氨酸残基，抑制胰岛素信号的转导。③促进胰岛素信号通路抑制酶的酶活或表达，包括酪氨酸磷酸酶PTP1B、PIP₃的磷酸酶PTEN、SHIP等。④信号通路中的重要蛋白和其抑制蛋白的结合。例如炎性细胞因子IL-6等能上调细胞因子信号通路的抑制子(Suppressor of cytokine signaling，SOCS)的蛋白表达，SOCS能结合到胰岛素受体抑制信号转导。

阿尔茨海默病(AD)是老年痴呆病中最常见的一种，是一种以记忆能力减退、认知功能障碍、行为异常为特征的慢性进行性神经退行性疾病，其发病率随年龄增大而增加。

AD的主要病理特征是大脑内出现以沉积的Aβ为中心的淀粉样斑块(amyloid plaque)，或称老年斑(senile plaque)和由高度磷酸化的微管相关蛋白tau蛋白形成的神经丝缠结(neurofibrillary tangle)。Aβ是细胞一种正常的代谢产物，能在其受体帮助下透过血脑屏障。健康人血液和脑脊液中的Aβ浓度处于一种平衡状态。大量证据支持Aβ是AD的主要致病因子。目前被广泛接受的淀粉样蛋白级联假说(Amyloid cascade hypothesis)认为，Aβ在AD的发生、发展中起着主导作用，脑中Aβ的生成和清除的失衡，使得Aβ在脑中积累，进而导致神经元和其突触功能的损伤，最终造成认知的损害。

目前认为Aβ主要由脑中的神经元产生。Aβ由APP经过β-分泌酶和γ-分泌酶酶解形成。由于γ-分泌酶的切割位点不同，主要产生两种形式：Aβ40和Aβ42。Aβ42的聚集能力较强因而毒性也较大。APP和γ-分泌酶分布都相对广泛，在很多组织中都有表达。β-分泌酶最初认为只在脑中的神经元高表达，但近来有研究显示，β-分泌酶也表达在神经胶质细胞和其它外周的细胞，例如脂肪细胞和肝细胞，这提示外周组织也可能产生Aβ。