[发明专利]一类卤代水杨酰芳胺类化合物、制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类用于肿瘤治疗的卤代水杨酰芳胺类化合物、制备方法，以及含有它们的药物组合物。

背景技术

恶性肿瘤的治疗长期以来是一个世界性的难题。近年来，随着肿瘤分子生物学等相关学科的快速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质可能是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖，抗肿瘤药物研发的理念也随之发生了重大转变，从传统细胞毒类药物的研究(主要作用于DNA，RNA和微管蛋白)转向寻找针对细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物(参见彭珧,张怡轩,郑更新.新型蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究进展.沈阳药科大学学报,2007,24(7):451-456)。与传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点不同，基于靶向细胞内信号转导通路的抗肿瘤药物能够达到高选择性、低毒性的治疗效果。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现高效、低毒的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研发的重要方向(参见Aggarwal B B,Sethi G,Baladandayuthapani V,et al.Targeting cell signaling pathways for drug discovery:an old lock needs a new key.J.Cell.Biochem.2007,102:580-592；朱一婧,姜凤超.以调控Ras信号传导为靶标的抗肿瘤药物研究进展.药学学报,2009,44(1):1-10；万博,刘煜.作用于VEGF信号通路的血管生成抑制剂.药学进展,34(6):256-263)。

近年来，水杨酰胺类化合物的抗肿瘤活性引起了人们的高度关注，文献报道，水杨酰胺类化合物是一种高效、选择性的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，4-(4-氨基苯基)-N-(3-氯苯基)水杨酰胺，伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、索拉非尼等是一类多靶点酪氨酸激酶抑制剂。其结构式如下：

发明内容

本发明公开了一类卤代水杨酰芳胺衍生物，药理试验证明，本发明的卤代水杨酰芳胺衍生物具有优良的抗肿瘤作用。

本发明的卤代水杨酰芳胺衍生物（I）结构如下：

其中R任选地代表三氟甲基、4-卤代苯基或卤素；

Ar任选地代表3-氟苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、萘基、呋喃基、氮唑基、喹啉基。

R优选代表三氟甲基或氯。

Ar优选代表3-氟苯基或2-吡啶基。

本发明的卤代水杨酰芳胺衍生物制备方法如下：

Ar为3-氟苯基为例：

本发明的化合物（I）其药学上可接受的盐具有同样的功效。所述的药学上可接受的盐优选通式（I）化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐或醋酸盐。

本发明部分优选的化合物如下：

化合物（I）或其药学上可接受的盐可以通过添加药学上可接受的载体制成各种制剂。在临床用于口服、注射等。

本发明的化合物（I）临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。

经测试，本发明的化合物（I）在可明显抑制肿瘤细胞的生长，可作为抗肿瘤药物应用于肿瘤的治疗。下面是本发明部分化合物的药理学试验及结果：

细胞培养:本实验所用非小肺癌细胞株A549，肝癌细胞株BEL-7402，乳腺癌细胞株MCF-7，胃癌细胞株SGC-7901，均为贴壁生长细胞株，分别采用含10%胎牛血清（FBS）的DMEM和RPMI-1640培养液，并加入青霉素100IU/mL和链霉素100μg/mL的培养体系培养。培养环境为37℃，5％的CO₂培养箱，每2天换一次液，取对数生长期的细胞进行实验。

测定方法及实验结果

MTT法测细胞增殖