[发明专利]Toll 样受体调节性寡核苷酸及其用途

说明书

发明领域：

本发明提供了含CT重复序列[(CT)n]或CCT重复序列[(CCT)n]或TC重复序列[(TC)n]，或富含CT或CCT或TC的Toll样受体调节性寡核苷酸及其功能性类似物，以及应用该寡核苷酸及其功能性类似物在用于预防和治疗免疫介导的疾病中的用途。免疫介导的疾病包括自身免疫性疾病、移植排斥、超敏反应、微生物过强刺激宿主免疫系统引起的疾病和Toll样受体(TLR)激活相关性疾病。 

发明背景：

免疫系统可保护机体免受细菌、寄生虫、真菌、病毒的感染，并可清除肿瘤细胞。在一些情况下，免疫系统发动的免疫反应是有害的，可引起免疫介导的疾病。这些免疫介导的疾病包括但不限于：自身免疫性疾病、移植排斥、超敏反应、微生物过强刺激宿主免疫系统引起的疾病和TOLL样受体激活相关性疾病。自身免疫性疾病由针对内源性抗原的获得性(特异性)免疫反应和天然免疫反应所引起。来源于细菌、寄生虫、真菌、病毒的外源物质可以模拟自身蛋白，刺激免疫系统发生针对自身细胞和组织的免疫反应，从而引起自身免疫性疾病。移植排斥是移植受体(宿主)对移植器官或组织的免疫反应。一个接受同种移植物(如：肾、胰腺、心脏、肺、骨髓、角膜和皮肤)的受者，可以产生针对移植物的免疫应答。超敏反应是对身体有害的过强的免疫应答，可导致细胞组织破坏甚至机体的死亡。一些微生物感染机体后，可以刺激免疫系统产生过强的免疫反应，引起微生物过强刺激宿主免疫系统引起的疾病，如在禽流感病毒H5N1或SARS冠状病毒感染情况下，针对感染病毒的过强免疫反应可能成为感染者的致命因素。此免疫反应的特点是在被感染的个体产生了大量的细胞因子。这个现象被称为超量细胞因子血症(hypercytokinemia)或细胞因子风暴。TOLL样受体激活相关性疾病是由于激活Toll样受体(Toll like receptors)而引起的疾病。Toll样受体是一个识别微生物来源分子结构(病原体相关分子模型)的受体家族。表达Toll样受体的免疫细胞通过结合这种病原体相关分子模型而被激活。在人类，Toll样受体家族共有11个成员。Toll样受体可以识别很多病原微生物来源的产物。TLR4可以识别细菌脂多糖(LPS)；TLR2和TLR6的双体可以识别脂磷壁酸和双酰脂肽；TLR2和TLR1的双体可以识别三酰脂肽；TLR9可以识别合成的或来源于细菌和病毒含CpG寡核苷酸；TLR5可以识别细菌鞭毛蛋白；TLR2和TLR6的双体还可以识别酵母多糖；TLR4可以识别呼吸道合胞病毒F蛋白；TLR3可以识别聚肌苷酸胞嘧啶核苷酸、合成的或来源于病毒的双链RNA；TLR7和TLR8可以识别单链病毒 RNA；TLR4可以识别原虫产物，如GPI锚定蛋白；TLR4还可以识别炎症组织的产物，如HSP60和纤维原片段(Foo Y. Liew，et al.Negative regulation of toll like receptor mediated immune responses Nature Reviews Immunology.Vol5，June 2005，446-458)。两种免疫调节药物R-837和R-848是TLR7和TLR8的配体。近年的研究表明，TLRs的激活和败血症、扩张性心肌病、糖尿病系统性红斑狼疮、实验性自身免疫性脑脊髓膜炎、动脉粥样硬化、哮喘、慢性阻碍性肺疾病和器官衰竭的发生有关(Foo Y.Liew，et al.Negative regulation of toll like receptor mediated immune responses.Nature Review Immunology，Vol5，2005，446-458)。