[发明专利]4-羟基取代嘧啶类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种4-羟基取代嘧啶类化合物的制备方法。

背景技术

嘧啶类化合物在医药和农药中间体中占有重要地位，其可以用于制备抗癌、抗菌、抗疟疾、治疗关节炎等药物；还可用于除草剂、杀虫剂、杀菌剂的合成。例如抗疟药乙胺嘧啶、降压药米诺地尔、抗癌药物5-氟尿嘧啶等药物分子，农药中的杀菌剂乙嘧酚、甲基嘧菌胺中都含有嘧啶结构。嘧啶类化合物中，4-羟基取代嘧啶类化合物是一类特别有用的有机合成中间体，其结构式用式1表示：

式1

其中R₁为羟基、巯基、氨基，含取代基或不含取代基的烷基，苯基或取代苯基；

R₂为含取代基或不含取代基的烷基，苯基或取代苯基。

4-羟基取代嘧啶类化合物多采用β酮酸酯与脲类或脒类化合物，在强碱存在下极性溶剂中加热进行反应得到；也可以用β酮酸酯与脲类或脒类化合物在浓硫酸等催化剂存在下，用与水共沸的试剂做溶剂，分水回流的条件下制得。

Gershon以三氟乙酰乙酸乙酯和硫脲为原料，在醇钠的存在下合成了2-巯基-4-羟基-6-三氟甲基嘧啶，收率83%(Journal of Heterocyclic Chemistry，20(1),219-23，1983，Gershon,Herman,et al)，进一步将其在盐酸体系下反应可得到6-三氟甲基尿嘧啶。Ringom在2004年应用Gershon的路线合成了2-巯基-4-羟基-6-三氟甲基嘧啶，但未报道收率数据(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，14(17),4449-4452，2004，Ringom et al）。Kaiser等在1959年合成6-三氟甲基尿嘧啶时，采用的是三氟乙酰乙酸乙酯与尿素在醇钠存在下反应，收率只有20%，不过Ondi在2004年在采用同路线下得到了收率为79%的6-三氟甲基尿嘧啶，此为现有制备6-三氟甲基尿嘧啶收率最高的报道(European Journal of Organic Chemistry，(17),3714-3718，2004，Ondi,et al)。Han等在2010年公布了用三氟乙酸乙酯和2-乙基异脲制备三氟甲基尿嘧啶的方法，收率可达48％(PCT Int.Appl.，2010118367，14 Oct 2010)。蒋忠良等用乙酰乙酸乙酯和尿素反应，苯磺酸做催化剂，石油醚为溶剂回流分水17小时，所得固体再在氢氧化钠溶液中加热反应制得6-甲基尿嘧啶，收率可达88％(同济大学学报，vol.31(2)，250-252，2004)。最近还出现了不用任何溶剂，在微波条件下乙酰乙酸乙酯与尿素直接生成6-甲基尿嘧啶的报道(化学世界，(8)，485-489，2009，凌绍明等)，尽管收率较高(83.3％)，但是，因为设备条件的限制，尚未见到用此法工业生产产品的报道。

总体看来，现有对4-羟基取代嘧啶报道的合成工艺，反应条件苛刻(强酸或强碱催化)，收率一般，耗时较长，部分产物提纯甚至用到柱层析。

发明内容

本发明解决的技术问题：提供一种4-羟基取代嘧啶类化合物的制备方法，以克服现有技术中反应条件苛刻，避免会用到强酸或强碱性物质，提高产物收率。

技术方案：

一种4-羟基取代嘧啶类化合物的制备方法，同或在高沸点溶剂中加热反应，回收溶剂后冷却结晶，过滤得到4-羟基取代嘧啶；

X代表O、S或NH；R₁”为含取代基或不含取代基的C1-C6烷烃、苯基或取代苯基；R₁为羟基、巯基、氨基、含取代基或不含取代基的C1-C6烷基、苯基或取代苯基；R₂为含取代基或不含取代基的C1-C6烷烃、苯基或取代苯基；R₃为含取代基或不含取代基的C1-C6烷烃。

所用高沸点溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮中的一种或任意几种的混合物。

加热反应温度为80～220℃。反应温度优选为120～160℃。

反应物的配料摩尔比是脲类化合物或脒类化合物∶β酮酸酯＝0.7-10.0∶1.0。反应物的配料摩尔比优选是脲类化合物∶β酮酸酯＝1.0-1.5∶1.0。反应物的配料摩尔比优选是脒类化合物∶β酮酸酯＝1.0-1.5∶1.0。