[发明专利]一种7位甲基-5位氧取代吲哚化合物的制备方法

说明书

 

技术领域

本发明属于一种吲哚化合物的制备方法技术领域，特别涉及一种利用Bartoli吲哚合成方法，以2-甲基-5-氧代硝基苯化合物为原料，制备7位甲基-5位氧取代吲哚化合物。 

背景技术

吲哚类化合物有许多用途，本身具有生物活性，在医药，化工，农药等领域都有应用。 7位甲基-5位氧取代吲哚化合物至少可以作为多种医药中间体，例如， 用于制备5-羟色胺受体亲和剂，治疗神经系统疾病（Journal of Medicinal Chemistry, 23(11), 1222-6; 1980

迄今，制备7位甲基-5位氧取代吲哚化合物主要有二种文献报道的方法。 

1. Leimgruber-Batcho吲哚合成 （Journal of Heterocyclic Chemistry, 13(4), 749-51; 1976）

2. SASK方法 （Sueasawa. T.: Adachi. M.: Sasakura. K.: Kitazawa. A. J. Ow. Chim. 1979, 44, 578）。

根据我们的多次试验， 按以上二种文献报道的两步方法，获得的5甲氧7-甲基吲哚是困难的，仅仅适用实验室毫克级水平的制备方法，产率和试验条件等不能满足工业化生产的需求。 

本发明的7位甲基-5位氧取代吲哚化合物的制备方法，通过一步Bartoli反应，采用了价廉易得的邻位取代的芳香硝基化合物，即2-甲基-5-氧代硝基苯化合物为原料，与乙烯基格氏试剂反应，制备目标吲哚化合物，即7位甲基-5位氧取代吲哚化合物。具有方法简单，易于操作，低成本，适用于较大规模的工业化生产实施。

发明内容

本发明的目的在于提供一种7位甲基-5位氧取代吲哚化合物的方法。

 

按照本发明的7位甲基-5位氧取代吲哚化合物（Ⅱ）的制备方法，其特征在于， 

2-甲基-5-氧代硝基苯化合物（Ⅰ）与乙烯基格氏试剂按如下反应通式制备： 

（Ⅰ）                                        （Ⅱ）

其中R1表示氢、甲基、苄基； R2表示氢、氟、氯、溴或碘；反应溶剂为四氢呋喃（THF），反应的温度为零下50℃至20℃。

     

按照本发明的7位甲基-5位氧取代吲哚化合物（Ⅱ）的制备方法，其特征在于，乙烯基格氏试剂的用量为2-甲基-5-氧代硝基苯化合物（Ⅰ）的3-5倍化学当量。

 

按照本发明的 7位甲基-5位氧取代吲哚化合物（Ⅱ）的制备方法，其特征在于，反应溶剂为无水四氢呋喃（THF），反应温度为零下50℃至0℃，反应时间为2-15小时。

本发明7位甲基-5位氧取代吲哚化合物（Ⅱ）的制备方法，具有原料廉价易得，方法简单，易于操作，低成本，反应收率高，适用于较大规模的工业化生产实施。

 

具体实施方式：

下面的实施例可以进一步理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例中所用的试剂： 3-甲基-4-硝基苯酚有多家供应商提供，例如，杭州众硕化工有限公司，南京奥德赛化工有限公司。将该化合物经常规甲基化或苄基化反应后即可用于本发明的原料。其余试剂均为市售化学纯试剂。化学结构测试仪器:Bruker WM-300核磁共振仪; Applied BioSystem Mariner API-3000质谱仪器。

实施例1：

5-甲氧基-7-甲基吲哚（5-Methoxy-7-methyl-1H-indole）

一般试验操作步骤：

将干燥好的5L烧瓶固定好，装上机械搅拌器开始搅拌，通氮气保护好（氮气流速通过观察液封管，来控制在一个合适的范围），使反应瓶中始终保持一个无水无氧的环境。

将乙烯基格氏试剂（1000ml，c≈1.3 mol/L）快速地倒入反应瓶中，若乙烯基格氏试剂有凝结的现象，可事先通过加热溶解或者用无水四氢呋喃（THF）溶解，再加入1000ml无水四氢呋喃（THF）。用250ml无水四氢呋喃（THF）溶解70g的原料底物：2-硝基-5-甲氧基甲苯，加入反应瓶上的滴液漏斗中，待滴。装上低温温度计。