[发明专利]代谢紊乱治疗用化合物

说明书

本申请是分案申请，其原申请的国际申请号为PCT/US2006/060727，中国国家申请号为200680042028.5，申请日为2006年11月9日，发明名称为“代谢紊乱治疗用化合物”。

相关申请的交叉引用

本申请要求2005年11月9日提交的美国临时专利申请第60/734,803号的优先权，在此通过引用合并其内容。

背景技术

糖尿病是发病和死亡的重要原因。慢性高血糖会导致多种使人虚弱的并发症：肾病，通常必须进行透析或肾脏移植；周围神经病变；导致失明的视网膜病；导致截肢的腿脚溃烂；脂肪肝病，有时发展成肝硬化；并容易引发冠状动脉疾病和心肌梗塞。

糖尿病有两种主要类型。I型糖尿病（或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)）是由于胰岛内产生胰岛素的β细胞的自身免疫性损伤所致。该病通常发作在儿童期或青春期。治疗方法主要包括每天多次注射胰岛素，并频繁检测血糖水平以指导对胰岛素剂量的调整，这是因为过量的胰岛素会导致低血糖症，随之导致大脑损伤和其他功能损伤。

II型糖尿病（或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)）通常在成人期发展。NIDDM与诸如脂肪组织、肌肉和肝脏等利用葡萄糖的组织对胰岛素作用的抵抗有关。起初，胰岛β细胞通过分泌过量的胰岛素进行补偿。最终胰岛衰竭，导致补偿不全和慢性高血糖症。相反，中度的胰岛机能不全可先于外周胰岛素抵抗而发生或与外周胰岛素抵抗同时发生。有几类药物可用于治疗NIDDM：1)胰岛素释放剂，它直接刺激胰岛素释放，有低血糖症的危险；2)膳食胰岛素释放剂，其加强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，必须在每餐前服用；3)双胍类药物，包括二甲双胍，该类药物能削弱肝糖异生（在糖尿病中反常升高）；4)胰岛素增敏剂，例如噻唑烷二酮衍生物罗格列酮和吡格列酮，胰岛素增敏剂能提高对胰岛素的外周响应，但有诸如体重增加、浮肿和偶发的肝脏毒性等副作用；5)胰岛素注射剂，在NIDDM的后期，当胰岛在长期的过度刺激下已经衰竭时，经常需要进行胰岛素注射。

在没有明显的高血糖症的情况下也会发生胰岛素抵抗，胰岛素抵抗通常与动脉硬化症、肥胖症、高脂血症和原发性高血压有关。该类异常构成“代谢综合征”或“胰岛素抵抗综合征”。胰岛素抵抗还与脂肪肝有关，脂肪肝可发展成慢性肝炎（NASH；“非酒精性脂肪性肝炎”）、肝纤维化和肝硬化。总体而言，胰岛素抵抗综合征包括但不局限于糖尿病，年龄超过40岁的人发病和死亡的重要原因大多始于胰岛素抵抗综合征。

尽管存在这些药物，糖尿病仍是一个重要的且日益严重的公众健康问题。糖尿病的晚期并发症消耗很大比例的国家卫生保健资源。需要能有效处理胰岛素抵抗和胰岛衰竭的主要缺陷、与已有药物相比副作用更少或更温和的新型口服活性治疗剂。

目前没有安全有效的治疗脂肪肝疾病的方法。因此这样的治疗方法在治疗该病症方面将很有价值。

WO 02/100341(Wellstat Therapeutics Corp.)和WO 04/073611(Wellstat Therapeutics Corp.)披露了在酸的末位取代有两个氢的特定化合物，例如4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-丁酸和3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基乙酸。WO 04/091486(Wellstat Therapeutics Corp.)披露了在酸的末位取代有羟基的特定化合物，例如4-(3-(2,6-二甲基苄氧基)苯基)-4-羟基丁酸。前述出版物没有披露如下所示的式I范围内的任何化合物，在式I中酸的末位是烷基取代的。

发明内容

本发明提供一种如下所述的生物活性剂。本发明提供如下所述的生物活性剂在制备用于治疗胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病质、高脂血症、脂肪肝疾病、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化症的药物方面的用途。本发明提供治疗患有胰岛素抵抗综合征、糖尿病、恶病质、高脂血症、脂肪肝疾病、肥胖症、动脉粥样硬化症或动脉硬化症的哺乳动物对象的方法，所述方法包括给对象施用有效量的如下所述的生物活性剂。本发明提供一种包含如下所述的生物活性剂和可药用载体的药物组合物。

本发明的生物活性剂是式I化合物：

式I