[发明专利]靶向作为VEGFR-2共受体CD146的新功能在抗肿瘤血管新生治疗中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗肿瘤的组合物。具体地，本发明涉及抗CD146抗体与抗VEGF抗体的组合物，其可用于治疗肿瘤。更具体地，本发明涉及的抗CD146的单克隆抗体AA98或其功能片段与抗VEGF的单克隆抗体贝伐单抗或其功能片段的组合物能够共同抑制VEGF-VEGFR-2信号通路的活化及其引起的内皮细胞的迁移及血管生成等功能，从而更加有效地抑制肿瘤生长，更具体地抑制胰腺肿瘤。 

背景技术

癌症是当前危害人类生命健康的头号杀手。我国每年恶性肿瘤的发病人数约260万。死于癌症者占死亡总人数的20％以上，居城市居民死亡原因的第一位(根据2005年统计资料)。 

目前，在肿瘤三大常规<放疗，化疗和手术>治疗中，药物治疗是一个重要方面。目前影响肿瘤药物治疗效果的因素是多方面的，包括药物的特异性、运输方式、渗透性以及诱发肿瘤耐药性。其中药物的特异性和耐药性是肿瘤治疗学急需解决的关键问题。抗肿瘤血管治疗以其肿瘤特异性、广谱性、无或低耐药性等优势已成为肿瘤治疗中的一种重要手段。其理论依据主要是上世纪七十年代Folkman提出的血管生成的概念，即新生血管为肿瘤提供营养和氧供应，进而促进肿瘤的生长及转移。 

大量研究发现，与肿瘤血管生成向关的因子已有30余种，如血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，转化生长因子(transforming growth factor-，TNF)，成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)，肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)，促血管生成素(angiopoietins)等。其中，VEGF被证实是最主要的直接作用于血管生成的高度特异性的生长因子。肿瘤细胞能合成并周期性分泌 VEGF所分泌的VEGF与血管内皮细胞上的VEGF受体(VEGFRs)相结合，从而促进肿瘤血管生成。VEGF促血管生成的信号转导主要通过其与VEGFR-2的结合来实现的。目前上市的抗血管生成药物大多都是以这些信号转导通路中的关键信号分子作为药物靶点而设计的，如抗VEGF的单克隆抗体贝伐单抗(Bevacizumab，Roche公司)，抗VEGFR-2的单克隆抗体DC101等。与此同时，研究发现VEGFR-2存在共受体，例如CD44，它能够与VEGFR-2相互作用，作为其共受体调节VEGFR-2介导的血管生成过程。因此，靶向此类共受体也能够有效地抑制肿瘤的血管生成进而抑制肿瘤生长。 

与此同时，靶向肿瘤血管的抗体免疫治疗中仍存在一些问题及瓶颈，如抗体治疗往往不能彻底杀死全部肿瘤细胞，剩余细胞容易在停药后复发。并且，单一靶点的抗体治疗具有局限性，不能够达到有效地治疗效果。因此寻找新的治疗靶标并且发现更有效的治疗策略是亟待解决的问题。 

发明内容

本发明首次提出CD146是VEGFR-2的共受体，抗CD146的单克隆抗体AA98与抗VEGF的单克隆抗体贝伐单抗(Bevacizumab，Roche公司)的组合物可以作为治疗肿瘤的新型靶向药物。在动物肿瘤模型中(如人胰腺癌)，与单一一种抗体药物治疗肿瘤相比较，AA98与贝伐单抗的组合物可以更加有效地抑制肿瘤血管生成进而抑制肿瘤生长。 

抗CD146抗体AA98与贝伐单抗抗体联合在抗肿瘤治疗中的应用是基于以下重要的科学发现：(1)CD146与VEGFR-2相互作用，是VEGFR-2的共受体；(2)抗CD146单克隆抗体AA98能够阻断CD146与VEGFR-2之间的相互作用，进而阻断VEGF刺激引起的VEGFR-2的活化及下游信号(Akt和p38/NF-κB)的激活；(3)抗CD146单克隆抗体AA98抑制由VEGF诱导的内皮细胞的迁移及血管生成；(4)裸鼠荷瘤模型中(人胰腺癌细胞系SW1990)，AA98与贝伐单抗联合用药更有效地抑制肿瘤血管生成进而抑制肿瘤生长。