[发明专利]一种厄洛替尼的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种N-（3-乙炔基苯基）-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-胺基喹唑啉（厄洛替尼）及其盐酸盐的合成方法。

背景技术

盐酸厄洛替尼（Erlotinib Hydrochloride），又名特罗凯（Tarceva），作为一种治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC，Non-Small-Cell Lung Cancer）的新型药物，是首个选择性作用于表皮生长因子酪氨酸激酶的抑制剂，多项临床研究表明其疗效确切，毒副作用小，可以显著地提高病人的生存质量，延长生存期，并且在晚期胰腺癌、头颈部恶性肿瘤的治疗中均显现了一定的临床应用价值。

盐酸厄洛替尼的化学结构式如下：

关于盐酸厄洛替尼的合成方法文献报道很多，但归结起来不外乎两种策略：一种是如专利US 5747498、CN1860105A、WO2011076813A1、WO2007006091、CN101735157A等报道的通过4-取代喹唑啉与芳香胺发生亲核取代得到厄洛替尼（Scheme 1），另一种是如Organic Process Research&Development 2007,11,813-816报道的通过Dimroth重排合成厄洛替尼（Scheme 2）。

其中R是羟基、苄氧基、甲氧基或2-甲氧乙氧基。

发明内容

本发明的目的在于提供一条全新的N-（3-乙炔基苯基）-6,7-二（2-甲氧基乙氧基）-4-胺基喹唑啉（厄洛替尼）及其盐酸盐的合成方法。该方法包括重要的中间体化合物6,7-二取代喹唑啉-4-胺II，且该方法操作简便，条件温和，收率高，具有工业化应用前景。

本发明的目的是通过下述具体技术方案来实现的：

A.4,5-二取代-2-胺基苯甲腈I与醋酸甲脒或甲酰胺发生关环反应，得到6,7-二取代喹唑啉-4-胺II；

B.6,7-二取代喹唑啉-4-胺II与间氟苯甲醛或保护的间卤苯甲醛反应，得到重要中间体化合物N-（3-取代苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉III；

C.N-（3-取代苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉III在酸性条件下脱缩醛保护基和叔丁氧羰基，或在催化氢化作用下脱苄基得到N-（3-甲酰基苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉IV；

D.用Bestmann Ohira试剂或Wittig试剂将化合物IV的甲酰基转化成炔基，得到厄洛替尼或厄洛替尼的前体化合物V；

E.若厄洛替尼的前体化合物V的6,7-取代基是羟基或保护的羟基，还需通过进一步反应完成甲氧基乙基化，以合成厄洛替尼或盐酸厄洛替尼。

上述制备方法中所涉及到的具体化合物结构及合成路线如下：

其中R₁是羟基、苄氧基、甲氧基或2-甲氧乙氧基；R₂是氢、苄基或叔丁氧羰基；R₃是甲酰基或保护的甲酰基。

进一步地，步骤A按下述方法进行：在常压、氮气保护下，1.0~6.0eq醋酸甲脒与4,5-二取代-2-胺基苯甲腈I在乙二醇甲醚中于室温至回流条件下反应关环，反应完全后，过滤，旋干滤液得到6,7-二取代喹唑啉-4-胺II，也可以与甲酰胺在170~280℃下或在微波辅助下发生关环。

步骤B是6,7-二取代喹唑啉-4-胺II在金属催化剂与碱共同作用下与保护的间卤苯甲醛发生的偶联反应得到R₃是保护的甲酰基的中间体化合物N-（3-取代苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉III或在碱的作用下与间氟苯甲醛发生芳香亲核取代反应—S_NAr，得到R₃是甲酰基的中间体化合物N-（3-取代苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉III。

更进一步地，其中步骤B中偶联反应是按下述方法进行：在常压、氮气保护下，将保护的间卤苯甲醛与6,7-二取代喹唑啉-4-胺II溶解在溶剂中，在金属、配体和碱的作用下在25~150℃反应5~24h，反应完全后，过滤除去不溶物，滤液旋干即得到中间体化合物N-（3-取代苯基）-6,7-二取代-4-胺基喹唑啉III。

其中所述的溶剂为乙二醇二甲醚、甲苯或四氢呋喃。