[发明专利]一种马来酸匹杉琼的脂质体制剂及其制备工艺

权利要求书

1.一种马来酸匹杉琼的脂质体，其特征在于脂质体含有马来酸匹杉琼、磷脂、胆固醇、梯度建立物质；同时满足，胆固醇与磷脂的重量比为1:2~1:10，磷脂与马来酸匹杉琼的重量比为3:1~30:1。

2.如权利要求1所述的马来酸匹杉琼脂质体，其特征在于，所述磷脂为甘油磷脂或鞘磷脂，选自天然磷脂、半合成磷脂以及人工合成磷脂中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的马来酸匹杉琼脂质体，其特征在于，所述磷脂选自大豆磷脂、氢化大豆磷脂、蛋黄磷脂、氢化蛋黄磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二反式油酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二山嵛酰磷脂酰胆碱、1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰胆碱、单棕榈酰磷脂酰胆碱、单硬酯酰胆碱、蛋黄脂酰磷脂酰乙醇胺、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二油酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、蛋黄磷脂酰甘油、大豆磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二油酰磷脂酰甘油、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、大豆磷脂酰丝氨酸、二硬脂酰磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、二油酰磷脂酰丝氨酸、二肉豆蔻酰磷脂酰丝氨酸、蛋黄鞘磷脂、二硬脂酰鞘磷脂、二棕榈酰鞘磷脂、大豆磷脂酰肌醇、二棕榈酰磷脂酰肌醇、二油酰磷脂酰肌醇、大豆磷脂酸、蛋黄磷脂酸、二肉豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的马来酸匹杉琼脂质体，其特征在于，所述梯度建立物质选自枸橼酸-枸橼酸钠溶液、酒石酸-酒石酸钠溶液、苹果酸-苹果酸钠溶液、磷酸二氢钠溶液、枸橼酸铵溶液、枸橼酸三乙胺溶液、磷酸二氢铵溶液、蔗糖八硫酸酯三乙胺溶液中的一种或多种。

5.如权利要求1所述的马来酸匹杉琼脂质体，其特征在于，所述脂质体中进一步含有多阴离子大分子，多阴离子大分子选自海藻酸、右旋糖酐硫酸酯、硫酸葡聚糖、聚谷氨酸、植酸、乳糖酸、果糖酸、透明质酸或它们的盐及复合物中的一种或多种。

6.如权利要求1所述的马来酸匹杉琼脂质体，其特征在于，所述梯度建立物质选自枸橼酸-枸橼酸钠溶液、酒石酸-酒石酸钠溶液、苹果酸-苹果酸钠溶液、磷酸二氢钠溶液中的一种或多种。

7.如权利要求6所述的马来酸匹杉琼脂质体，其特征在于，脂质体中进一步加入磷酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或多种作为pH调节剂。

8.如权利要求1所述的马来酸匹杉琼脂质体，其中进一步包含聚乙二醇与磷脂连接形成的亲水性高分子脂质衍生物、聚乙二醇与胆固醇连接形成的亲水性高分子脂质衍生物、聚乙烯吡咯烷酮与脂质相连形成的亲水性高分子脂质衍生物，亲水性高分子脂质衍生物与磷脂的摩尔比为1:10~1:40。

9.制备权利要求1至8中任何一项所述的马来酸匹杉琼脂质体的工艺，该工艺含有以下步骤： 

（a）制备空白脂质体：

在50~70 ℃下以乙醇、乙醇-水混合溶剂作为溶媒溶解磷脂、胆固醇和可以选择性加入的亲水性高分子脂质衍生物的混合物，得到脂质混合物，磷脂重量与溶媒的体积之比约为1:1~1:6（g/mL）； 在此步骤中，脂质混合物还可以采用如下方法制备：在50~70 ℃下使用叔丁醇或叔丁醇-水混合溶剂作为溶媒溶解磷脂、胆固醇和可以选择性加入的亲水性高分子脂质衍生物的混合物，将此混合物进行冻干得到脂质混合物；

在50~70 ℃下将脂质混合物与浓度为0.05~0.4 mol/L的梯度建立物质溶液混合并搅拌，得到脂质体初品；将所得的脂质体初品通过微射流、挤出、高压均质或超声减小粒径，得到空白脂质体；

（b）：建立脂质体跨膜离子梯度，获得梯度脂质体；

（c）：将（b）所得的梯度脂质体混悬液与马来酸匹杉琼溶液混合，于55-65℃下孵育8-30 min，得到马来酸匹杉琼脂质体。

10.一种药物组合物，其含有权利要求1至权利要求9中任何一项中所述的马来酸匹杉琼脂质体以及至少一种药学上可接受的附加剂。