[发明专利]司维拉姆的合成工艺

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种司维拉姆的合成方法，司维拉姆可用于治疗高磷酸血症。

背景技术

高磷酸血症是一种常出现在肾功能障碍、甲状腺功能减退、急性肢端肥大症、或磷酸盐药物过量的患者身上的疾病，其治疗常采用食物疗法或口服磷吸附剂的药物疗法来进行，但通常认为食物疗法效果较差，磷吸附剂的使用必不可少。近年来，研究发现含有聚烯丙胺结构的化合物具有很好的磷吸附能力(如：美国专利5496545、20040191212，中国专利95193521.6等)，交联聚烯丙胺类药物更是疗效显著，其中，司维拉姆(Sevelamer)因其良好的临床表现，已经获批上市，用于治疗高磷酸血症。司维拉姆的结构式如下：

交联聚烯丙胺类药物司维拉姆(Sevelamer)的合成，是由聚烯丙胺盐酸盐和交联剂进行反应而来，因所用交联剂不同，产品的磷吸附能力有较大差异，目前所报道的文献大多选择表氯醇为交联剂。例如：在美国专利5496545中，介绍了一系列口服的、有磷吸附能力的交联烯丙胺聚合物的合成，所列出的交联剂有：表氯醇、1，4-丁二醇二缩水甘油基醚、1，2-乙二醇二缩水甘油基醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀酰氯、二甲基琥珀酸盐、甲苯双异氰酸盐、丙烯酰氯以及苯均四酸二酐，优选的交联剂是表氯醇。

美国专利US5496545所描述的司维拉姆合成过程为：碱性水溶液中，聚烯丙胺盐酸盐与表氯醇于室温下进行交联反应，反应18小时后成胶状物，倒入异丙醇中使其固化，过滤，多次洗涤后再分散于水中，过滤后，分散于大量异丙醇中，经过滤、干燥得到产品。该工艺所需反应时间较长，操作过程中多次过滤和洗涤，需用到大量有机溶剂，系列产品中，最高的磷吸附能力为3.1mmol/g。

发明内容

本发明的目的，在于提供一种适合于工业化生产、生产效率高而且操作简单的司维拉姆合成新方法，此方法可用于生产司维拉姆的盐酸盐或碳酸盐，产品有很好的磷吸附能力。

该方法以1-卤代-3-磺酰氧基-2-丙醇为交联剂，在碱性条件下，与聚烯丙胺盐酸盐(Poly Allylamine Hydrochloride，缩写为PAA)反应，生成交联聚烯丙胺后，经酸化、成盐，得到司维拉姆盐酸盐或碳酸盐。

本发明提供的司维拉姆的合成路线如下：

上述反应路线中，交联剂为1-卤代-3-磺酰氧基-2-丙醇，X代表卤素，可以是氯、溴、或者碘，R代表磺酰基上的取代基，可以是三氟甲基、甲基、或者对甲苯基；PAA(Poly Allylamine Hydrochloride)是聚烯丙胺盐酸盐的英文缩写，n代表聚合物中重复单元数；产物为具有交联聚烯丙胺结构的司维拉姆，a、b、c、m代表交联聚合物中的重复单元数。

本发明的合成方法，具体包括如下步骤：

(1)聚烯丙胺盐酸盐于水中，配成重量浓度为5％-75％的溶液，加碱中和至pH＝8-14；

(2)将交联剂溶于有机溶剂中，滴加入步骤(1)所得聚烯丙胺水溶液中，在25℃-100℃下反应4-6小时；

(3)在步骤(2)所得的体系中，加入盐酸中和至pH＝1-5，过滤得到司维拉姆盐酸盐粗品；

(4)将步骤(3)所得的司维拉姆盐酸盐粗品分散于水中，经成盐、过滤和干燥，得到产品。

在步骤(1)中，所述的聚烯丙胺盐酸盐可以为固体或水溶液，所配重量浓度优选为25％-40％。

在步骤(1)中，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，pH值范围优选为pH＝10-11。

在步骤(2)中，所述交联剂为1-卤代-3-磺酰氧基-2-丙醇，包括：1-氯-3-对甲苯磺酰基-2-丙醇、1-氯-3-甲磺酰基-2-丙醇、1-氯-3-三氟甲磺酰基-2-丙醇、1-溴-3-对甲苯磺酰基-2-丙醇、1-溴-3-甲磺酰基-2-丙醇、1-溴-3-三氟甲磺酰基-2-丙醇、1-碘-3-对甲苯磺酰基-2-丙醇、1-碘-3-甲磺酰基-2-丙醇、1-碘-3-三氟甲磺酰基-2-丙醇。

在步骤(2)中，所述交联剂的用量为聚烯丙胺中“烯丙胺单元”的0.09-0.13当量，优选为0.10-0.11当量。

在步骤(2)中，所述有机溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或几种的混合。

在步骤(2)中，所述反应的温度优选为70-75℃。

在步骤(3)中，所述的pH值范围优选为pH＝1-2。