[发明专利]抗Aβ抗体制剂

说明书

本申请是2006年1月27日提交的申请号为200680003530.5（PCT/US2006/002837），发明名称为“抗Aβ抗体制剂”申请的分案申请。 

相关申请 

本申请要求题为“抗Aβ抗体制剂”的美国临时专利申请60/648,631号(递交日为2005年1月28日)的优先权。在此将以上所引用申请的全部内容包括在内以作参考。 

发明背景 

阿尔茨海默氏病(AD)是一种以出现淀粉状蛋白斑、神经纤维结节和明显神经元损失为特征的神经退行性病症。已有文献认为β-淀粉状蛋白质(也称为Aβ肽)，即老年斑的主要成分，与阿尔茨海默氏病的发病机理有关(Selkoe(1989)Cell 58:611-612；Hardy(1997)Trends Neurosci.20:154-159)。已经显示β淀粉状蛋白对培养的神经元具有直接毒性(Lorenzo和Yankner(1996)Ann.NY Acad.Sci.777:89-95)并通过多种介导物具有间接毒性(Koh等(1990)Brain Research 533:315-320；Mattson et al.(1992)J.Neurosciences 12:376-389)。此外，在包括PDAPP小鼠和大鼠模型的体内模型中，都将β淀粉状蛋白与学习缺陷、认知功能的改变，以及长期海马趾增强作用相关联(Chen等，(2000)Nature408:975-985;Walsh等，(2002)Nature 416:535-539)。因此，已有众多兴趣致力于通过改变β淀粉状蛋白水平来有效地降低疾病严重程度或甚至消除疾病本身的治疗。 

随着在PDAPP小鼠和大鼠试验模型中的成功研究，近来出现了一种AD治疗策略，该策略是通过对个体进行免疫从而提供免疫球蛋白例 如抗体(在被动免疫的情况下，对患者进行治疗性免疫球蛋白给药)或产生对β淀粉状蛋白具有特异性的免疫球蛋白(主动免疫，其中患者的免疫系统被活化从而产生了针对于给药抗原的免疫球蛋白)而实现的。这些抗体可通过防止β淀粉状蛋白聚集(Solomon等，(1997)Neurobiology94:4109-4112)或刺激小神经胶质细胞进行吞噬作用和去除斑(Bard et al.(2000)Nature Medicine 6:916-919)而来减轻斑负担。还例如，人源化抗Aβ肽IgG1单克隆抗体(人源化3D6抗体)也通过选择性地结合于人Aβ肽而有效地治疗AD。 

对蛋白，特别是抗体而言，要保持其生物学活性，所用制剂就必须能够保持该蛋白氨基酸中至少核心序列的构象完整性不被破坏，并同时保护该蛋白的多个官能团不被降解。蛋白的降解途径可涉及化学不稳定性(即，涉及通过键形成或断裂产生新化学实体的任意过程)或物理不稳定性(即，蛋白高级结构的改变)。化学不稳定性可由脱酰胺作用，外消旋作用，水解，氧化，β消除或二硫键交换引起。物理不稳定性可由变性，聚集，沉淀或者吸附引起，譬如。关于蛋白质药物稳定性的一般性综述，请参见，例如，Manning，et al.(1989)Pharmaceutical Research 6:903-918。此外，还希望在所述制剂不含有载体多肽时依然保持其稳定性。 

虽然，可能出现的蛋白质不稳定性是被广泛接受的，但是，对特定的蛋白质而言，仍然不可能对其特定的不稳定性进行预测。任意的这种不稳定性都可能潜在地导致多肽副产物的产生或具有活性降低、毒性升高、和/或免疫原性升高的衍生物的形成。事实上，多肽沉淀可导致血栓形成，剂型的非均匀性以及免疫反应。所以，任意多肽药物制剂的安全性和有效性都与其稳定性直接相关。 

因此，对那些在储存和运输过程中既能够保持生物多肽，例如，Aβ结合多肽的稳定性和生物学活性，又能够适合于多种治疗给药方式制剂的需要与日俱增。 

发明概述 

本发明提供了旨在为所含的具有生物学活性的蛋白质，特别是Aβ结合蛋白或多肽，例如，Aβ抗体或其片段或部分提供稳定性以及保持其生物学活性的制剂。本发明还提供了多肽制剂，例如，能够防止不希望多肽副产物形成的稳定液体多肽制剂。