[发明专利]一种合成加兰他敏的方法

说明书

技术领域：本发明属于药物化学技术领域。具体涉及一种合成加兰他敏的方法。

背景技术：

加兰他敏(galanthamine)化学名称为：11-甲基-3-甲氧基-4a，5，9，10，11，12-六氢-6H-苯比呋喃[3a、3、2-ef][2]苯并氮杂卓-6-醇。临床上主要用于重症肌无力和阿尔茨海默病(AD)的治疗，加兰他敏是一种天然活性生物碱，主要来源于石蒜科属植物如红花石蒜、夏水仙、雪花莲等，由于资源有限，且提取工艺复杂，成本较高，加兰他敏的价格长期居高不下，为此研究人员一直致力于加兰他敏的全合成研究。

1962年Barton等人模拟生物合成法，以对羟基苯乙酸及苄基保护的异香兰素为起始原料，经过苄基化、氯化、缩合、水解、氧化环合等九步反应得到消旋体那维定(narwedine)，再经LiAlH₄还原得到加兰他敏和表加兰他敏混合物，其中氧化环合收率仅有1.4％，总收率不足1％。(J.chem.soc，1962，806-817)

1968年Kametani课题组在Barton等人的研究基础上，对Barton等人的方法进行了改进，在异香兰素的6位引入了溴基团，使氧化环合收率达到了40％。(Journal chemical society，1969：2602-2605)

1994年Shieh等发明了消旋体那维定通过在乙醇/三乙胺(V∶V＝9∶1)中加入(-)-narwedine晶种诱导结晶，得到收率84％的(-)-narwedine。(J.org.chem，1994，59，5463-5465)

1995年Carroll等以异香草醛和酪胺为起始原料，经缩合、甲酰化、溴化、用铁氰化钾氧化环合四步反应得到溴代那维定衍生物，其氧化环合收率为43％。(Heterocyclic chem.，1995，32，195)

1998年奥地利研究人员Jordis等采用3，4-二甲氧基苯甲醛和酪胺为起始原料经六步反应得到消旋体那维定，在经(-)-那维定诱导重结晶得到左旋那维定，然后用三仲丁基硼氢化锂进行不对称还原得到(-)-galanthamine。以3，4-二甲氧基苯甲醛计总收率达到了18％。(Tetrahedron Lett，1998，39，2087-2088  US6369238)

2008年阎家麒等采用6-溴异香草醛和酪胺为起始原料，在经缩合、甲酰化、氧化环合、脱溴、Shieh方法得到(-)-narwedineh后，以(-)-N-甲基麻黄素为诱导剂，用氢化铝锂进行不对称还原得到(-)-galanthamine，总收率达到了19.1％，ee值为98％。(CN 101239983)

发明内容：

本发明提供了一种新的制备(-)-加兰他敏的方法。内容包括以N-(4-羟基苯乙基)-3-羟基-4-甲氧基-6-溴苄胺(d)为起始原料与甲醛缩合制备N-甲基-N-(4-羟基苯乙基)-3-羟基-4-甲氧基-6-溴苄胺(f)，然后用氧化剂(Oxone/CaCl₂/TEMPO)和相转移催化剂催化氧化制备溴代那维定(g)，用Shieh方法将溴代那维定转化为溴代左旋那维定(h)，经不对称还原得溴代(-)-加兰他敏(i)，再经氢化脱溴得(-)-加兰他敏。

该方法创新之处就在于使用了Oxone/CaCl₂/TEMPO组合氧化剂和相转移催化剂制备溴代那维定，使氧化环合收率达到了62％。另外采用(-)-加兰他敏为诱导剂，三叔丁氧基氢化铝锂为还原剂对溴代左旋那维定进行不对称还原，替代立体选择性还原剂L-Selectride制备溴代(-)-加兰他敏，收率达到了92％，对映体过量达到98％，。本发明还对甲基化物(f)的制备和脱溴的方法进行了改进。

1、甲基化

N-(4-羟基苯乙基)-3-羟基-4-甲氧基-6-溴苄胺(d)，溶解在甲醇中，加入甲醛溶液，室温反应2小时，降温到0℃，加入硼氢化钠，0℃反应，HPLC监测反应终点，得到N-甲基-N-(4-羟基苯乙基)-3-羟基-4-甲氧基-6-溴苄胺(f)

2、氧化环合

将N-甲基-N-(4-羟基苯乙基)-3-羟基-4-甲氧基-6-溴苄胺(f)溶解在二氯甲烷中，室温加入四丁基硫酸氢铵及适量的水，用摩尔比为1∶1∶0.1∶0.01(f/OXone/CaCl₂/TEMPO)的氧化剂氧化，HPLC监测反应，水洗、浓缩后得到溴代那维定(g)，收率为62％。

3、还原